針灸序貫療法預處理配合藥物治療小卵泡排卵療效觀察

景雙為,王茵萍

(南京醫科大學附屬江蘇省人民醫院,南京 210029)

小卵泡排卵(OSF)是指由于提前出現的促黃體生成素(LH)峰或促性腺激素(Gn)分泌不足,優勢主導卵泡平均直徑還未長到18 mm就發生排卵的一類排卵障礙[1-2]。近年來,OSF受到越來越多關注。研究[3-4]顯示,本病在不孕癥患者中占 17%,在不明原因不孕患者中占 65%,且重復出現率高達 87%。排卵日優勢卵泡＜18 mm即發生排卵,排出的卵母細胞可能因成熟度低而導致受精能力降低,或能受精但胚胎等級評分不高,或受精著床但小卵泡本身質量差,形成受精卵后進一步分化發育能力降低,引起自然流產,最終導致高周期取消率、低周期妊娠率以及不良妊娠結局[5]。本研究對OSF患者在促排卵治療前2個月采用針灸序貫療法進行預處理,并與單純促排卵治療比較,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

80例OSF患者均為2018年4月至2019年3月南京醫科大學附屬江蘇省人民醫院臨床生殖中心門診患者,其中將40例作為治療組于江蘇省人民醫院臨床生殖醫學中心針灸科門診接受治療并進行體外受精,其余40例作為對照組接受體外受精-胚胎移植周期促排卵方案治療。兩組患者年齡、不孕年限、流產次數、月經周期及體質量指數(BMI)比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較 (±s)

表1 兩組一般資料比較 (±s)

組別 例數 平均年齡(歲) 不孕年限(年) 流產次數(次) 月經周期(d) BMI(kg/m2)images/BZ_45_274_1656_386_1704.pngimages/BZ_45_485_1656_523_1704.pngimages/BZ_45_702_1656_796_1704.pngimages/BZ_45_988_1656_1175_1704.pngimages/BZ_45_1321_1656_1509_1704.pngimages/BZ_45_1644_1656_1851_1704.pngimages/BZ_45_1978_1656_2184_1704.pngimages/BZ_45_274_1727_386_1776.pngimages/BZ_45_485_1727_523_1776.pngimages/BZ_45_702_1727_796_1776.pngimages/BZ_45_988_1727_1175_1776.pngimages/BZ_45_1321_1727_1509_1776.pngimages/BZ_45_1644_1727_1851_1776.pngimages/BZ_45_1978_1727_2184_1776.png

1.2 診斷標準

目前國內外尚無統一的 OSF診斷標準,本研究參照《臨床生殖內分泌與不育癥》[1]及相關文獻[6-8]制定,即連續2個月經周期B超監測發現排卵期優勢卵泡3個徑線平均值(MFD)為 14～18 mm,同時提示有下列排卵征象,①24～36 h后B超監測卵泡消失或明顯縮小;②血清孕酮(P)＞5.6 μg/L;③子宮內膜活檢呈分泌狀,3項中有1項以上顯示有排卵改變者,即可診斷。

1.3 納入標準

①符合不育癥診斷標準且有生育要求;②符合OSF診斷標準;③卵巢功能異常,如卵巢功能減退[卵泡刺激素(FSH)＞12 U/L或竇卵泡計數(AFC)＜7個];④月經基本規律(23～31 d);⑤近1個月內未服用促排卵藥物等激素類制劑;⑥簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①因多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等嚴重內分泌因素引起的排卵障礙者;②有心、肝、腎等嚴重內外科疾病及精神疾患者;③有子宮肌瘤、卵巢囊腫、人流術后宮腔粘連或內膜損傷等器質性病變者。

2 治療方法

2.1 對照組

采用促排卵治療,即在月經第 3天囑咐患者口服枸櫞酸氯米芬片(塞浦路斯高特制藥有限公司,注冊證號H20140688)50 mg,每日1次。采用陰道B超(探頭為 5.0 MHz,專人專機操作)監測卵泡直徑、數目及子宮內膜等情況,卵泡＜14 mm時隔日監測,卵泡≥14 mm時每日監測。枸櫞酸氯米芬片連服5 d后,肌肉注射注射用尿促性素(樂得寶,麗珠集團麗珠制藥廠,國藥準字H10940097)75 IU,每日 1次。治療3 d后,采用B超監測卵泡情況,若最大卵泡MFD≥14 mm,則繼續肌肉注射注射用尿促性素75 IU/d至人類絨毛膜促性腺激素(hCG)注射日;若最大卵泡 MFD＜10 mm,則肌肉注射注射用尿促性素150 U/d至hCG注射日。此外,取卵日囑咐患者口服地屈孕酮片10 mg配合黃體酮陰道用藥0.2 g,每日3次以給予黃體支持。

2.2 治療組

在促排卵治療前2個月按行經期、卵泡期、排卵期、黃體期進行針灸序貫治療[9]。①行經期取命門、十七椎、膈俞。采用一次性末梢采血筆行刺絡拔罐治療,要求每穴刺2針,留罐10 min。②卵泡期取三陰交、太溪、腎俞、次髎、中髎。采用0.30 mm×40 mm毫針進行針刺,行平補平瀉法,得氣后留針30 min。③排卵期取氣海、關元、子宮、卵巢、足三里、復溜。采用常規針刺治療,具體操作同卵泡期,留針期間取關元穴行灸法治療,將長約 2.5 cm的艾條點燃后置于灸盒,然后將灸盒放在關元穴上。④黃體期取陽陵泉、太沖、氣海、關元。黃體初期至黃體中期采用溫針治療;黃體后期采用電針治療,選用疏密波,留針30 min。未進取卵周期前,每周治療2次(間隔2 d治療1次);第3個月經周期開始,每周治療3次(隔日1次),直至取卵日前1 d結束治療。視月經周期長短,總時長為(73±2)d,針灸治療總次數為(23±2)次。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 Gn總天數、Gn總量、hCG注射日血清雌二醇(estradiol, E2)值

記錄兩組促排卵治療結束后Gn使用天數及Gn累計量。兩組均于hCG注射日清晨空腹抽取肘靜脈血液2 mL,采用雅培公司生產的I2000全自動化學發光儀及相關配套的試劑進行電化學發光法測定E2水平。

3.1.2 hCG注射日卵泡發育情況及子宮內膜厚度

采用陰道B超監測兩組hCG注射日最大卵泡平均直徑(MFD)、MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡數、MFD＞14 mm且＜18 mm卵泡數、MFD≤14 mm卵泡數,并記錄 hCG注射日子宮內膜厚度。

3.1.3 獲卵情況

扳機24～36 h后在陰道B超引導下吸取卵泡液,實驗室分離卵細胞并統計患者獲卵數。丈夫提前取精,采卵后4～6 h行常規體外受精,16～18 h后觀察受精情況,并計算受精率[受精率=(受精卵數/獲卵總數)×100%];受精卵繼續培養至第3天,以卵裂球數目為8個、胞質均勻、形態規則、碎片＜10%為優質胚胎,統計優質胚胎數并計算優質胚胎率[優質胚胎率=(優質胚胎數/正常受精卵裂胚胎數)×100%]。若在促排卵過程出現腹脹、惡心不適等癥狀,病理特征表現為卵巢顯著增大,血管通透性增加等,可診斷為卵巢過度刺激綜合征(OHSS),統計兩組 OHSS例數并計算 OHSS發生率[OHSS發生率=(OHSS例數/總例數)×100%]。

3.2 療效標準

參照相關參考文獻[10-11],以優勢主導卵泡平均直徑的大小為依據進行療效評定。

痊愈:陰道 B超監測提示卵泡發育成熟,即 3個MFD達到18～23 mm時卵子排出且受精正常。

有效:陰道 B超監測發現卵泡 3個 MFD在15～18 mm時即發生排卵。

無效:治療1個周期后,卵泡3個MFD沒有改善,即≤15 mm發生排卵而取消周期。

3.3 統計學方法

所有數據采用SPSS22.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗;計數資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

由表2可見,治療組總有效率為90.0%,對照組為72.5%,兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療后Gn使用總天數、Gn總量、hCG注射日血清E2值比較

由表3可見,治療組治療后使用Gn總天數、Gn總量均低于對照組,但差異無統計學意義(P＞0.05)。治療組治療后 hCG注射日血清 E2值高于對照組(P＜0.05)。

表3 兩組治療后Gn使用總天數、Gn總量、hCG注射日血清E2值比較

3.4.3 兩組治療后 hCG注射日卵泡發育情況及子宮內膜情況比較

由表4可見,治療組治療后hCG注射日最大MFD、MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡個數及子宮內膜平均厚度與對照組比較,差異均具有統計學意義(P＜0.05);治療組治療后 hCG注射日 MFD≤14 mm卵泡個數及 MFD＞14 mm且＜18 mm卵泡個數與對照組比較,差異則無統計學意義(P＞0.05)。

表4 兩組治療后hCG注射日卵泡發育情況及子宮內膜情況比較 (±s)

表4 兩組治療后hCG注射日卵泡發育情況及子宮內膜情況比較 (±s)

注:與對照組比較1)P＜0.05

組別 例數 最大MFD(mm) MFD≤14 mm卵泡數(個)MFD＞14 mm且＜18 mm卵泡數(個)MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡數(個)子宮內膜平均厚度(mm)images/BZ_47_236_869_348_918.pngimages/BZ_47_416_869_453_918.pngimages/BZ_47_562_869_787_918.pngimages/BZ_47_922_869_1110_918.pngimages/BZ_47_1271_869_1458_918.pngimages/BZ_47_1626_869_1832_918.pngimages/BZ_47_1975_869_2181_918.pngimages/BZ_47_236_941_348_989.pngimages/BZ_47_416_941_453_989.pngimages/BZ_47_562_941_769_989.pngimages/BZ_47_922_941_1110_989.pngimages/BZ_47_1271_941_1458_989.pngimages/BZ_47_1626_941_1813_989.pngimages/BZ_47_1975_941_2162_989.png

3.4.4 兩組治療后獲卵情況比較

由表 5可見,治療組治療后優質胚胎率明顯高于對照組,兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05);兩組治療后獲卵率、受精率、OHSS發生率比較差異則無統計學意義(P＞0.05)。

表5 兩組治療后獲卵情況比較 (例)

4 討論

小卵泡排卵是指優勢卵泡發育尚未成熟即發生排卵的一種不恰當排卵,B超監測時可發現卵泡發育不良且早排的現象。OSF是近年來在治療不孕癥檢測排卵過程中發現的一種異常排卵,屬排卵障礙中的特殊情況,是目前生殖醫學領域一個比較新的研究方向。臨床上對其發病機制、診斷標準及治療尚未明確,需要逐步深入研究[12]。對于OSF的診斷標準,有學者[13]認為排卵時優勢卵泡MFD≤17 mm即可診斷;也有文獻[14]報道排卵時最大卵泡MFD為14～18 mm即可診斷。筆者選擇當優勢卵泡MDF≥14 mm時,每日B超監測卵泡發育及尿LH,當尿LH呈強陽性且優勢卵泡MFD＜18 mm,同時B超提示有排卵征象作為OSF的診斷標準。目前認為早發LH峰和Gn分泌不足是導致OSF發生的主要原因,除導致OSF外,還常表現為排卵前卵泡形態不勻、張力差、透聲欠佳、黃素化未破裂卵泡綜合征等[15],這些均可導致周期取消率增加、獲卵率減少、妊娠率和種植率降低,或雖能夠受精著床,但進一步的分化發育能力下降,著床后也容易發生流產,需引起臨床的重視。促排卵治療是目前治療OSF最常用的方法[16],但不論是單獨使用某一種促排卵藥物,還是多種促排卵藥物組合使用,均各有利弊。因此,積極尋找更安全有效的治療方案仍是臨床面臨的重要任務。

中醫學認為“種子必先調經”,月經周期正常與否是人體生殖系統功能正常與否的外在表現,而月經周期主要受下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的神經內分泌調控。卵巢作為HPO軸的重要一環,其主要功能為產生卵子并排卵以及分泌女性激素。卵泡從竇前卵泡發育到成熟卵泡經歷持續生長期(1～4級卵泡)和指數生長期(5～8級卵泡),共需85 d,實際上跨越了3個月經周期。資料顯示,既往針灸配合輔助生殖技術常圍繞于取卵與胚胎移植這一時間段,往往針灸時機局限,殊不知單純在取卵周期介入針灸治療對提高卵子質量和形態大小意義并不大。因此,本研究治療組在進入促排卵周期前2個月即開始進行針灸預處理,按經期、卵泡期、排卵期、黃體期分期序貫治療,針灸至第3個月經周期時,進入促排卵周期。本研究結果顯示,治療組治療后患者hCG日血清E2值優于對照組;由于樣本量較小,治療組治療后Gn使用總天數、Gn總量雖均低于對照組,但組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05),提示兩組在Gn使用總天數和總量相當的情況下,針灸序貫療法能夠提高患者對促排藥物的反應,為卵泡的生長發育創造良好的內環境。另外,治療組治療后hCG注射日最大MFD及MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡個數與對照組比較差異均具有統計學意義(P＜0.05),提示針灸序貫療法可改善OSF患者卵泡發育狀況,促進卵泡生長,增加卵泡直徑;兩組治療后 hCG注射日 MFD＞14 mm且＜18 mm卵泡個數比較差異無統計學意義(P＞0.05),提示二者對改善卵泡發育均有效,這與相關文獻報道一致[17]。兩組均采用口服枸櫞酸氯米芬片配合肌肉注射hMG進行促排治療,盡管hMG可以抵消枸櫞酸氯米芬片的抗雌激素作用,增加雌激素的水平和促進子宮內膜的增殖,但治療組治療后 hCG注射日子宮內膜平均厚度與血清 E2值均高于對照組,且兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05),可能一方面與治療組 MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡數較多有關;另一方面可能與針灸使子宮動脈血流阻力降低,內膜下血流增加,血流灌注量增加有關。

針灸序貫療法是王茵萍教授在西醫人工周期療法的基礎上,結合中醫學辨證論治的原則提出。其選穴從中醫學角度分析,十七椎主理胞宮,為痛經經驗效穴;膈俞為血之會穴;《難經·三十六經》:“命門者,諸神精之所舍,原氣之所系也,故男子以藏精、女子以系胞。”行經期 3穴相配予以刺絡拔罐,既可助浚月經,又能祛瘀生新,為新周期服務。卵泡期是卵泡生長的最后階段,取三陰交、太溪、腎俞、次髎、中髎5穴配合應用,可滋陰養血,以陰扶陰,促進陰長,使氣血旺而榮養胞宮,卵泡從而得到順利發育。排卵期為氤氳期,是重陰必陽轉化階段,故選關元補腎經氣血,壯元陰元陽,針之調和沖任,灸之溫暖胞宮,配合氣海、足三里、復溜旺陽固陰,助陽化氣,使卵子順利排出,陰陽轉化正常,使黃體功能健全,避免 OHSS發生。黃體期選用氣海、關元、陽陵泉、太沖4穴,其中太沖為肝經原穴,配陽陵泉可疏肝和血,合氣海、關元可謂補理兼施。諸穴合用,調人體妊養之本而主胞宮,調沖任脈之氣機,維持人體陰陽脈氣平衡,使卵泡發育至成熟而排。

綜上所述,針灸序貫療法預處理有利于 OSF患者卵泡的充分發育,是一種安全、有效、實用的治療OSF促排卵輔助方案。本研究僅是在口服枸櫞酸氯米芬片配合肌肉注射尿促性素的促排方案基礎上得出的結論,缺乏普遍性,后續仍需與不同促排卵方案相結合進行深入研究。此外,妊娠率是評價臨床療效的關鍵,而OSF是引起反復自然流產的重要因素,但在本研究中均未涉及,因此筆者將在今后的研究中予以重點關注。