繼發性肺結核合并肺部真菌感染的臨床特點及危險因素分析

王樂玲 吳碧彤 董海平 林慶裕 胡錦興

廣州市胸科醫院結核科 (廣州 510095)

繼發性肺結核患者多見于營養不良、抵抗力弱以及免疫功能受損的群體，易伴隨其他病原體感染[1]，由于結核菌對肺組織的損傷，可出現結核性空洞，易繼發真菌感染。有文獻指出，肺部真菌感染的發病率為3.7%到8.8%[2]。且因廣譜抗生素以及糖皮質激素用于免疫力低下相關疾病，由于侵入性操作的應用，肺部真菌的感染率明顯升高[3]。有研究發現肺部真菌 50.7%由白色念珠菌引起，37.3%由曲霉真菌引起[4]。而肺部真菌感染癥狀通常不典型及缺乏特異性，易被肺結核癥狀所掩蓋，導致早期診斷存在難度[5]。本研究將繼發性肺結核并真菌感染患者的臨床資料進行回顧性分析，探討其臨床特點及相關高危因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年7月—2019年10月在廣州市胸科醫院的206例肺結核患者臨床資料。106例肺結核合并肺部真菌感染的患者作為觀察組；隨機選擇同期住院的100例無真菌感染的肺結核患者作為對照組。其中男167名，女39名，年齡18～90歲，平均年齡為49.9歲。

1.2 診斷標準

按照《實用結核病學》[6]診斷肺結核患者。肺真菌感染診斷參照《肺真菌病診斷和治療專家共識》、《患者侵襲性肺部真菌感染的診斷與治療指南》，采用深部痰液、纖維支氣管鏡沖洗液、組織物病理送檢，3 次連續的痰液或支氣管沖洗液涂片發現真菌菌絲、肺組織病理學陽性[7]。

1.3 觀察指標

采用回顧性病例對照分析。①一般資料：包括性別、年齡、BMI、吸煙史、發病時間、肺部病灶范圍、肺結核初復治、痰菌、合并糖尿病、腎衰竭、肝衰竭、肺部其他疾病(指合并下列≥1種：非真菌性肺炎、支氣管擴張、慢支肺氣腫、胸腔積液、肺腫瘤等)；②臨床癥狀，咯血等；③影像學特點、血常規、白蛋白等；④治療情況：侵入性操作(指下列≥1種：尿管、胃管、深靜脈置管、纖維支氣管鏡、胸腔穿刺等)、廣譜抗菌藥物及糖皮質激素應用等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。真菌感染相關的獨立因素進行Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

本次收治的106例肺結核合并真菌感染的患者，感染曲霉菌共102例，馬爾尼菲1例。106例患者中合并支氣管擴張59例，合并肺炎13例，合并慢性阻塞性肺病11例，胸腔積液5例，塵肺3例。

2.1 繼發性肺結核并發肺部真菌感染的單因素分析

肺結核合并真菌組與肺結核合并非真菌組比較，真菌組的合并肺部其他疾病、非初治、咯血、空洞，應用廣譜抗生素治療>l周、侵襲性操作比例均高于非真菌組，存在統計學意義(P<0.05)。而兩組間其他指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1肺結核真菌感染危險因素分析

臨床因素n感染未感染χ2P激素 無 有197910159640.0630.801侵犯操作 無 有43163169027732.095<0.001白細胞 <4或>100 4～10045161258120800.3870.534血紅蛋白 <120 g/L ≥120 g/L89117406649512.6610.103白蛋白 <35 g/L ≥35 g/L13571733362381.0750.300

2.2 繼發性肺結核并發肺部真菌感染的多因素分析

將所有差異有統計學意義的因素進行Logistic多因素分析，見表2，發現應用廣譜抗生素的治療1周、進行侵襲性操作差異有統計學意義(P<0.05)，兩者OR>1。這2個因素是繼發性肺結核患者并發真菌感染的獨立危險因素。

表2繼發性肺結核合并肺部真菌感染的多因素分析

3 討 論

真菌感染取決于機體的免疫狀態、真菌的致病性及環境條件對機體的影響[8]。肺結核患者通常免疫功能低下，呼吸道防御功能下降，因支氣管鏡的廣泛使用，可見到肺結核患者存在支氣管、氣管黏膜病變，進而減退呼吸系統的凈化作用9]，易導致定植在口腔及空氣中的真菌侵入呼吸道，從而導致肺部真菌感染[10]。有報道指出，真菌感染在慢性肺部疾病如肺結核、慢性阻塞性肺病、支氣管擴張患者中也越來越受到重視[11]。

當結核菌侵人體肺部后發生炎癥反應，長期刺激使肺部出現病變，損害肺組織的完整性，機體免疫力下降，為真菌的滋生創造了有利環境。而繼發性肺結核合并真菌感染的患者大多病程較長，合并多種疾病，起病緩慢，臨床癥狀、體征無明顯特異性，易被漏診或誤診，治療難度大。本研究發現病程大于3個月的繼發性肺結核患者合并肺部其他疾病、非初治療是合并真菌感染的危險因素，這些患者大多病程長，常合并肺部基礎疾病，病灶多，合并其他病菌的感染可加重肺部的炎性環境，并可能通過多種途徑限制獲得性免疫反應[12]，導致機體免疫功能下降，從而發生繼發性感染。且非初治肺結核患者在治療過程中可能因使用劑量大、種類多、不良反應多的抗結核藥物，可致機體免疫功能下降[13]，從而增加肺部真菌感染風險。另有研究表明，肺結核合并真菌感染患者影像學以空洞為主[14]，纖維空洞型肺結核表現為厚壁空洞內大量干酪樣壞死物質，給予真菌滋生創造條件，這與我們研究中肺結核類型相符。肺結核患者合并真菌感染會反復出現咯血，這可能與真菌感染導致肺組織產生炎癥反應及其產生的內毒素、溶蛋白酶有關，破壞肺血管導致出血[15]。對存在上述癥狀的肺結核患者，需警惕肺部真菌感染可能，盡快取到高質量的標本進行真菌培養明確診斷，盡早進行治療。

有研究表明肺結核合并真菌感染發生率較高[16]。本研究發現進行廣譜抗生素應用>1周、侵襲性操作是并發真菌感染的獨立危險因素，這與相關報道結果基本一致[4]。在正常情況下，人體與正常菌群之間是相互制約、相互依存的，由于肺結核患者通常抵抗力差，常伴有其他細菌感染，抗結核藥物屬于抗菌藥物，長療程抗結核治療和廣譜抗菌藥物長期反復使用通常會引起正常菌群失調[17-18]，引起人體細胞受到不同程度的傷害，導致機體黏膜屏障受損和抗菌能力下降。

也有研究發現抗菌藥物可導致宿主粒細胞的吞噬功能下降[19]，從而增加了真菌感染的感染風險。因此，規律使用抗癆藥物和合理使用抗菌藥物有利于減少肺結核患者合并真菌感染的風險[20]。另外，侵襲性操作能破壞人體正常的生理防御屏障，如氣道黏膜及皮膚等，為真菌的入侵創造了有利條件，導致相應組織器官的感染。

綜上所述，對于合并肺部其他疾病、非初治療、咯血、合并空洞的肺結核患者，需警惕合并真菌感染的可能，同時使用廣譜抗生素應用天數、侵襲性操作是繼發性肺結核患者繼發真菌感染的危險因素，對存在有高風險的患者應采取積極有效的干預措施，合理使用抗生素、規范進行有創操作，從而降低繼發性肺結核患者合并真菌感染的感染率。