中國阿片類藥物治療癌痛的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量評價

張迪 鄒元君 金濤偉 劉佳 徐國成,2

(1長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春 130117；2北華大學(xué))

疼痛是癌癥患者最常見的癥狀，對患者的生存質(zhì)量具有重要影響，癌痛可引起機(jī)體的各種應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而影響其他器官的功能狀態(tài)，導(dǎo)致病情惡化。因此，將疼痛管理納入癌癥綜合治療已成為國際共識。隨著治療手段的不斷進(jìn)步，腫瘤患者生存期不斷延長，腫瘤逐漸成為一種慢性疾病，腫瘤相關(guān)性疼痛也越來越引起重視。藥物治療是癌痛治療的主要手段，目前臨床使用的強(qiáng)阿片類藥物包括嗎啡、羥考酮、芬太尼等，弱阿片類主要為曲馬多，國內(nèi)對該類藥物臨床療效的研究較多，經(jīng)濟(jì)性研究相對偏少。本研究通過歸納、總結(jié)阿片類治療癌痛的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究現(xiàn)狀。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Springer、Elsevier ScienceDirect和Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)，檢索詞包括“阿片”“嗎啡”“羥考酮”“芬太尼”“曲馬多”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”“成本-效果(CEA)”“成本-效益(CBA)”“成本-效用(CUA)”“最小成本(CMA)”“癌痛”“Morphine”“Morphine”“Oxycodone”“Fentanyl”“Tramadol”“Cancer pain”“Pharmacoeconomics” “cost-effectiveness”“cost-benefit”“cost-utility”“cost-minimization”。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入公開發(fā)表的與阿片類相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究，未對發(fā)表時間進(jìn)行限制；排除綜述、評論、會議摘要、全文不可得的文獻(xiàn)及非藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究；限制語種為中文和英文的參考文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取及研究方法 檢索到的文獻(xiàn)記錄分別由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行篩選，并利用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究質(zhì)量評價(QHES) 工具進(jìn)行質(zhì)量評分，同時歸納、總結(jié)并提取文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括試驗(yàn)方案、評價方法、成本類型、成本參數(shù)、療效指標(biāo)、經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果等。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 對數(shù)據(jù)庫中初步檢索獲得的57篇文獻(xiàn)進(jìn)行去重處理后，得到35篇；依據(jù)文獻(xiàn)排除、納入標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)閱讀文題、摘要及全文后，最終得

到符合要求的文獻(xiàn)29篇〔1～29〕。篩選流程見圖1，29篇文獻(xiàn)均無研究模型，除文獻(xiàn)〔14,17,25〕評價方法為CMA，其余26篇文獻(xiàn)〔1～13，15，16，18～24，26～29〕評價方法均為CEA。相關(guān)信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2QHES工具評分結(jié)果 QHES工具〔30〕能夠快速、準(zhǔn)確地評價一項(xiàng)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量，包括16條評價項(xiàng)目，所有回答“是”的條目會有相應(yīng)得分，將分?jǐn)?shù)累加后獲得該研究報(bào)告的總分，一般認(rèn)為高于75分的研究質(zhì)量較高〔30，31〕，最高分100分。本研究所有文獻(xiàn)經(jīng)評分后發(fā)現(xiàn)，除1篇外，其余QHES得分均低于75分，提示研究質(zhì)量不高。

2.3納入文獻(xiàn)的基本特征 納入文獻(xiàn)中均未明確研究角度，且對于成本未提及貼現(xiàn)問題〔1～28〕。本文納入的29篇文獻(xiàn)中，有2篇〔17,25〕在明確治療效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的情況下使用了CMA，1篇〔14〕在未明確治療效果是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的情況下使用的CMA；另外26篇〔1～13,15,16,18～24,26～29〕均使用了CEA，26項(xiàng)研究僅收集了直接醫(yī)療成本〔2～6,8～10,12～29〕，2項(xiàng)研究對醫(yī)療成本類型未詳細(xì)描述〔7,11〕，1項(xiàng)研究〔1〕收集了直接成本和間接成本，但文中將間接成本界定為處理不良反應(yīng)的費(fèi)用及材料費(fèi)和注射費(fèi)。所有研究未收集隱性成本，12項(xiàng)研究進(jìn)行了增量分析〔4,5,7,8,12,13,16,19,21,22,27〕，8項(xiàng)研究進(jìn)行了單因素敏感度分析〔2,5,7,8,12,17,18,21〕，所有研究未使用模型進(jìn)行評價；療效指標(biāo)為疼痛緩解率或有效率；所有研究機(jī)構(gòu)為醫(yī)院，均為基于患者個體水平數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究。

3 討 論

3.1研究總體質(zhì)量不高 納入的29篇文獻(xiàn)設(shè)計(jì)較簡單，所有研究未明確研究角度，研究角度在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中具有重要作用，對成本、效益、效果、效用等的測量和估算范圍都會產(chǎn)生一定影響，因此本文所納入文獻(xiàn)在研究設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)處理分析中不夠科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。納入文獻(xiàn)中僅8項(xiàng)研究進(jìn)行了單因素敏感度分析〔2,5,7,8,12,17,18,21〕，且分析的因素均為藥品價格，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中所用的數(shù)據(jù)存在不確定性，因此研究結(jié)果與真實(shí)情況往往存在一定偏差，故需進(jìn)行敏感度分析。敏感度分析就是為驗(yàn)證不同假設(shè)條件、不同估算對分析結(jié)果影響程度。本文所納入文獻(xiàn)有20項(xiàng)研究〔1,3,4,6,9～12,14～16,19,20,22～29〕未進(jìn)行不確定性分析，因此結(jié)果穩(wěn)定性及結(jié)果外推的可參考性不大，且結(jié)果可信度不高。同時，應(yīng)用QHES工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評分，顯示納入的研究總體質(zhì)量不高，且納入研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)報(bào)告書寫不夠規(guī)范。

3.2成本的識別與計(jì)量不夠全面 “成本”在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中定義為達(dá)成一事或獲得一物所付出的代價或消耗的資源，貨幣支出是其常用的計(jì)量方式〔32〕。成本包括直接醫(yī)療成本，如藥品費(fèi)用、護(hù)理費(fèi)用、檢查檢驗(yàn)費(fèi)用等；直接非醫(yī)療成本，如食宿費(fèi)用、交通費(fèi)用等；同時還包括間接成本和隱性成本。準(zhǔn)確、全面地識別與計(jì)量成本對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究至關(guān)重要。本文所納入的29項(xiàng)研究，其中26項(xiàng)成本類型為直接醫(yī)療成本〔2～6，8～10，12～29〕，1項(xiàng)為直接成本和間接成本〔1〕，2項(xiàng)研究成本類型未詳細(xì)描述〔7,11〕。直接醫(yī)療成本的識別與計(jì)量在所有研究中不夠全面。且個別文獻(xiàn)〔3〕對直接成本和間接成本的界定范圍較混亂，將處理不良反應(yīng)的費(fèi)用及材料費(fèi)和注射費(fèi)界定為間接成本。

3.3評價方法及經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)的選擇不合理 本研究結(jié)果顯示，大部分研究的臨床效果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此時選擇CMA分析進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價似乎更加合理，CMA是通過比較成本有無差異及成本的大小來判定方案的經(jīng)濟(jì)性。同時對于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，不應(yīng)簡單地以成本-效果比(C/E)作為評判方案經(jīng)濟(jì)性的標(biāo)準(zhǔn)，而應(yīng)進(jìn)行增量分析加以判斷，12項(xiàng)研究進(jìn)行了增量成本效果(△C/△E)分析〔4,5,7,8,12,13,16,19,21,22,27〕。另外，對于癌痛藥物治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，療效指標(biāo)在考慮患者疼痛緩解的同時，也應(yīng)該關(guān)注患者生活質(zhì)量的整體改善，此時經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法也可以選擇CUA，CUA比較的是項(xiàng)目投入成本量和經(jīng)質(zhì)量調(diào)整的健康效益產(chǎn)出量，使用質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)等作為項(xiàng)目的健康產(chǎn)出評價單位，是CEA的一種延伸，對于晚期癌痛患者，由于生存周期較短，也可以使用質(zhì)量調(diào)整生命天(QALD)作為評價單位。

3.4經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果分析 目前，我國阿片類藥物治療癌痛的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要存在以下幾類問題：研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)處理不合理、報(bào)告質(zhì)量不規(guī)范、研究整體質(zhì)量不高。同時分析發(fā)現(xiàn)，在對相同的藥物進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價時，不同的研究者有時會得出不同的結(jié)論。如將芬太尼透皮貼劑與鹽酸羥考酮緩釋片進(jìn)行比較時，李文峰等〔2〕、柴楓〔4〕、錢嘉〔19〕、賴延錦〔25,27〕的研究結(jié)果表明鹽酸羥考酮緩釋片的經(jīng)濟(jì)性更高，而張婷〔14〕的研究結(jié)果認(rèn)為芬太尼透皮貼劑經(jīng)濟(jì)性更高；將鹽酸羥考酮緩釋片與硫酸嗎啡緩釋片進(jìn)行比較時，劉晶煜等〔5〕，賴延錦〔25,27〕得出了鹽酸羥考酮緩釋片經(jīng)濟(jì)性更高的結(jié)論，而李文峰等〔2〕、簡曉順等〔9〕、饒欣等〔17〕、錢嘉〔19〕、劉文萍等〔22〕得出了硫酸嗎啡緩釋片經(jīng)濟(jì)性更高的結(jié)論；將鹽酸嗎啡緩釋片與硫酸嗎啡緩釋片進(jìn)行比較時，李湘輝等〔12〕、劉娜等〔21〕、劉春陽〔24〕的結(jié)論是鹽酸嗎啡緩釋片的經(jīng)濟(jì)性更高，而顧玉紅等〔14〕得出了硫酸嗎啡緩釋片經(jīng)濟(jì)性更高的結(jié)論。這可能與評價方法過于粗糙有關(guān)，也可能與研究的地區(qū)差異有關(guān)。

3.5對涉及的藥物及疼痛類別的分析 所有研究的藥品基本涵蓋了目前國內(nèi)臨床用于治療癌痛的主要阿片類藥物。曲馬多和氨酚羥考酮是癌痛治療2階梯代表性藥物。1篇文獻(xiàn)〔11〕比較了二者的經(jīng)濟(jì)性，研究結(jié)果表明，在療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的情況下，曲馬多緩釋片較氨酚羥考酮片更具經(jīng)濟(jì)性；3篇文獻(xiàn)〔3,6,8〕證實(shí)氨酚羥考酮片在治療中重度癌痛時，與第3階梯藥物的療效相當(dāng)，但經(jīng)濟(jì)性更佳。通過對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)大部分研究結(jié)果顯示療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但將癌痛類型進(jìn)行區(qū)分后，也能顯示出療效及經(jīng)濟(jì)性的差異，羥考酮制劑對內(nèi)臟型癌痛的治療效果更優(yōu)〔5,7〕，另外也有研究證實(shí)〔16,23,28〕，阿片的緩控釋制劑較阿片普通劑型具有更好的療效和經(jīng)濟(jì)性。

綜上，通過對我國阿片類藥物治療癌痛的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)我國在此方面的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究整體質(zhì)量有待提高，相關(guān)專業(yè)人員應(yīng)結(jié)合最新發(fā)布的《2019版中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南》及臨床指南盡快開展高質(zhì)量的評價研究，為我國阿片類藥物的臨床合理應(yīng)用提供循證依據(jù)。