不同時間點中性粒細胞/淋巴細胞比值與急性腦出血后腦水腫程度和短期預后的關系

劉詩宇，任建偉，劉潔瑩

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州510080；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州510080）

在我國，腦出血發病率居于世界首位，且有高致死率、高致殘率的特點[1]。急性腦出血后原發性血腫對周圍組織造成機械性壓迫，隨后血腫擴大引起的占位效應、血腫周圍水腫形成、血腫周圍局部血流量變化等對周圍神經組織造成繼發性損害[2]。免疫炎癥反應在繼發性損害機制中占有一定地位[3]。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte radio,NLR）作為一個廉價、普遍性強，同時包含固有性和獲得性兩種免疫過程炎癥因子的指標，能有效評價全身炎癥的反應程度，對急性缺血性腦梗死、惡性腫瘤等具有良好的預測價值[4-5]。本文通過探討NLR 與腦出血后腦水腫及短期預后的關系，旨在為腦出血的臨床診治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性研究2016年8月—2019年6月廣州中醫藥大學第一附屬醫院急性腦出血患者141 例。其中，男性91 例，女性50 例；年齡32～92 歲，平均（61.823±13.444）歲。所有研究對象符合全國第4屆腦血管學術會議修正的腦出血診斷標準，在入院后按中國腦出血診治指南（2014）進行治療[6]。納入標準：①自發性腦出血首次發作；②年齡＞18 歲；③出現卒中癥狀后24 h 內入院并行頭部CT 及外周血檢查。排除標準：①發病前2 周內有感染史；②繼發性腦出血原因（外傷、動靜脈畸形、腫瘤、腦梗死后出血轉化、藥物性腦出血、凝血異常等住院期間發現的原因）；③免疫制劑等藥物服用史；④癌癥、自身免疫性疾病、嚴重肝腎疾病；⑤既往患癥狀性腦卒中、房顫、心肌梗死、癡呆及發病前既往卒中存在明顯后遺癥狀。

1.2 研究方法

收集所有納入研究對象的基線資料，包括：人口統計學（性別構成、年齡）、生活方式危險因素（吸煙、飲酒）、既往病史（高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等）、入院血壓、入院3 h 內GSC 評分、入院基礎生化指標（血糖、肌酐）、外周血分析指標。所有患者均在入院3 h 內行頭部CT 檢查，并計算患者腦出血后腦水腫體積，同時定義腦水腫程度（水腫范圍＜2 cm 為輕度水腫；水腫范圍不超過一側大腦半球的1/2 為中度水腫；水腫范圍超過一側大腦半球的1/2 為重度水腫）。根據30 d GOS 評分評價患者短期預后情況，定義GOS 評分≤3 分為預后不良，＞3 分為預后良好，將患者分為預后良好組及預后不良組。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 軟件。計量資料以均數±標準差（±s）或中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，比較用t檢驗或秩和檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；相關性分析采用Spearman 法；影響因素的分析采用多因素一般Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腦出血患者基線資料

基線期兩組腦出血患者的年齡、既往卒中史、入院時GCS 評分、入院時LYM 水平、入院時NLR水平、入院時LMR、伴隨破入腦室和血腫體積以及腦水腫嚴重程度比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他基線資料的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者的NLR比較

兩組3 個時間點NLR 比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的NLR 有差異（F=8.715，P =0.000）；②兩組的NLR 有差異（F=47.005，P=0.000），預后不良組的NLR 高于預后良好組；③兩組NLR 變化趨勢有差異（F=3.252，P=0.047），NLR 隨著時間變化先上升后下降至最初水平。見表2和圖1。

表2 兩組患者不同時間點NLR水平的比較 （±s）

表2 兩組患者不同時間點NLR水平的比較 （±s）

注：T1為入院時（距離發病時間＜12 h）；T2為距離發病時間24～48 h；T3為距離發病時間5～7 d。余下圖表中T1、T2、T3同表2。

組別n T1 T2 T3預后良好組預后不良組4.279±2.940 9.400±7.115 106 35 4.711±3.837 13.038±18.349 5.710±3.128 14.724±13.450

圖1 不同預后組NLR隨時間變化趨勢

2.3 不同程度腦水腫患者不同時段的NL R比較

3組3個時間點NLR比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的NLR有差異（F=5.696，P=0.006）。②3 組NLR 比較有差異（F=13.000，P=0.000），腦出血腦水腫程度越高，NLR越高。③3組患者的NLR均隨著時間變化先上升后下降，但3組NLR變化趨勢無差異（F=1.085，P=0.361）。見表3和圖2。

表3 不同程度腦水腫患者不同時間點NLR比較（±s）

表3 不同程度腦水腫患者不同時間點NLR比較（±s）

組別n T1 T2 T3輕度水腫組中度水腫組重度水腫組91 36 14 5.047±5.865 8.998±16.483 12.316±510.128 5.677±2.938 11.105±10.823 14.589±15.174 4.331±3.037 6.447±4.260 11.165±9.797

圖2 不同程度腦水腫患者NLR隨時間變化趨勢

2.4 NLR與腦水腫嚴重程度的相關性

Spearman相關性分析顯示，NLR與急性腦出血后腦水腫嚴重程度呈正相關（r=0.406，P＜0.05）。

2.5 腦水腫嚴重程度、NLR水平的Logistics回歸分析

以預后為因變量，表1中差異有統計學意義的變量（P＜0.05）及其他具有臨床意義的變量作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析（α入=0.10，α出=0.05），距離發病時間24～48 h 時NLR[=1.192（95% CI：1.016，1.398）]、腦出血后腦水腫嚴重程度[中度腦水腫：=0.025（95% CI：0.003，0.227）和重度腦水腫：=0.064（95% CI：0.007，0.629）]為腦出血后腦水腫30 d預后的獨立危險因素。見表4。

表4 腦水腫嚴重程度、NLR水平的Logistic回歸分析參數

3 討論

通過比較不同預后的NLR 可知，預后良好組與預后不良組的NLR 隨時間先上升，發病后24～48 h 到達高峰，5～7d后下降至最初水平。其中預后良好組NLR 波動幅度較預后不良組平緩。通過比較不同程度腦水腫患者的NLR 也可以得到類似結論，3 組不同腦水腫程度患者的NLR 隨時間先上升后下降，腦水腫程度越輕，NLR 波動幅度越平緩。由于腦出血后腦水腫作為急性腦出血繼發性損害，嚴重影響患者預后[7-8]。因此推測NLR 與急性腦出血后腦水腫變化有關，參與腦水腫機制過程。Spearman 相關性分析顯示NLR 與腦出血后腦水腫嚴重程度呈正相關，因此動態監測NLR 可對急性腦出血患者出血后水腫程度進行更為準確的評估。這與目前研究論證一致：中性粒細胞在急性腦出血后初期內，通過免疫應答，血腫周圍浸潤的中性粒細胞釋放各種炎性和細胞毒性因子，提高了毛細血管通透性，導致血腫周圍水腫發生，隨后通過級聯炎癥反應加劇腦水腫程度[9-10]；淋巴細胞則在24 h 內因交感神經系統與垂體腎上腺素軸激活刺激下減少，并持續4 d 以上[11]。于此同時急性腦出血血腫周圍水腫在出血后4 h 開始，至24 h 達高峰，并持續2～3 d 后消退[12]。

目前，已有多項研究表明NLR 可作為腦出血短期預后的預測指標[13-14]，但由于NLR 與時間相關[15]，每個研究收集比較的NLR 時間點不盡相同，導致目前究竟哪個時間點NLR 為腦出血短期預后的影響因素存在一定差異。本研究Logistic 回歸分析提示，距離發病時間24～48 h時NLR 是急性腦出血患者短期預后的獨立危險因素，為獨立預測指標，其余時間點的NLR 不是獨立預測指標。這可能是由于急性腦出血后數分鐘到數小時內,出現原發性腦損傷致患者出現癥狀及時就醫。而在腦出血后6～24 h，血腫周圍開始出現中性粒細胞浸潤，48～72 h達高峰。因此推測極有可能在入院時測得的NLR無意義。

綜上所述，臨床可以通過檢測NLR 的變化評估急性腦出血后腦水腫嚴重程度，并且通過距離發病時間24～48 h時的NLR 預測患者預后情況。由于本研究收集重癥患者例數偏少，且在NLR 采集時間的選擇上，存在一定的時間差異。因此，后續研究不同時間點NLR 對急性腦出血患者短期預后的預測價值可以進一步擴大研究規模、細化研究時間以進行更精確的分析。