學齡前期女童發熱2個月及意識障礙1周

田茂強 雷文婷 郎長會 李娟 譚君梅 束曉梅

（遵義醫大學附屬醫院小兒內科，貴州遵義 563003）

1 病例介紹

（1）病史：患兒女，3歲，因發熱2個月，意識障礙1周入院。患兒2個月前出現反復中-高熱，最高體溫40℃，口服退熱藥可降至正常。無咳嗽、腹瀉、嘔吐，伴精神差，無驚厥、意識障礙，就診于外院，血培養陰性，多次查血鈉低，促卵泡素 8.04 mIU/mL（參考值：1.7~7.7 mIU/mL），考慮“（1）顱內感染，（2）膿毒癥，（3）電解質紊亂，（4）腫瘤性疾病”，予頭孢噻肟鈉抗感染、脫水降顱內壓等治療1周余，體溫轉為低熱后出院，繼續口服抗生素治療。出院后患兒再次出現高熱，最高達40℃，就診于當地縣醫院，頭顱CT提示側腦室周圍對稱性低密度，診斷為“（1）膿毒癥？（2）低鈉血癥，（3）輕度貧血”等，予哌拉西林他唑巴坦鈉等治療2 d癥狀未緩解。入院前1周患兒出現嘔吐，每日3~4次，呈噴射性，出現智力運動逐漸倒退，站立不能，少語，意識不清；且伴驚厥發作，表現為雙目凝視，口唇青紫，伴或不伴肢體抽搐，持續幾十秒至數分鐘不等，數日發作1次。就診至我市某醫院，予阿奇霉素、炎琥寧等治療4 d，意識障礙進行性加重，且出現呼吸不規則，轉至我院治療。自發熱以來，精神飲食差，體重下降約4 kg。

（2）既往史、個人史、家族史：病前智力運動發育里程碑正常，家族史陰性；近半年來體重增長迅速，每月約增長1.5~2.0 kg（體重最高時24 kg），同時伴多汗、多尿及遺尿；既往無反復感染，無使用免疫抑制劑病史。

（3）入院體格檢查：體溫39.3℃，呼吸42次/min（節律不規則），脈搏 150次/min，血壓 106/75 mm Hg，身高95 cm，體重 20 kg（＞3 SD），體重指數22.16 kg/m2。外觀肥胖，嗜睡狀，反應遲鈍，呼吸節律不規則，雙瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，頸抗二橫指，心肺腹部體檢無異常。四肢肌張力稍高，雙膝腱反射活躍，病理征陰性。

（4）實驗室檢查：血常規示血紅蛋白105 g/L，降鈣素原0.25 ng/mL（參考值：＜0.05 ng/mL），凝血功能示D‐二聚體4.32 μg/mL（參考值：＜0.5 μg/mL），肝腎功能、血脂、電解質、C‐反應蛋白、紅細胞沉降率、類風濕因子、甲狀腺功能、免疫全套、抗核抗體譜、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒抗體均正常，血培養陰性。肥達氏反應、真菌D‐葡聚糖檢測、結核菌感染T細胞斑點試驗均陰性。腰椎穿刺測顱內壓290 mm H2O，腦脊液細胞數、蛋白、葡萄糖及氯化物水平正常，抗酸及墨汁染色陰性。頭顱MRI示雙側腦室周圍白質損害為主的對稱性病變（圖1A~C）。垂體MRI、胸腹部CT、心臟彩超均正常。

圖1 患兒不同時期頭顱MRI結果 圖A~C為入院第5天的彌散加權成像，顯示腦室周圍（額、頂及顳葉）對稱性高信號。圖D~F為出院40 d（治療近2月）后復查的彌散加權成像，顯示原來病灶基本消失，部分病灶軟化。

2 診斷思維

病例特點：（1） 學齡前期女童，長期反復發熱，抗生素治療無效；（2）顯著的中樞神經系統癥狀及體征；（3）顱內壓增高，頭顱MRI異常、低鈉血癥及促卵泡素稍高；（4）既往健康，半年來體重快速增長。對于長期發熱患兒，在病因分析中首先需考慮感染性病因[1]，如細菌、結核桿菌、真菌或慢病毒等感染導致的膿毒癥及中樞神經系統感染。細菌感染導致的膿毒癥、細菌性腦膜炎可出現上述癥狀，但本例患兒炎癥指標增高不明顯，多次血培養陰性，腦損害重而腦脊液檢測無異常，且經過多種抗生素治療無效，故不支持細菌感染。結核及真菌感染可出現長期發熱、意識障礙、高顱內壓等，與本例患兒癥狀相似，但患兒無結核患者接觸史，無消瘦，無結核及真菌感染的危險因素，真菌D‐葡聚糖檢測、結核菌感染T細胞斑點試驗陰性，胸部CT無結核及真菌感染征象，腦脊液常規生化檢測無異常，腦脊液抗酸染色及墨汁染色陰性，故不支持結核與真菌感染。患兒無免疫缺陷及使用免疫抑制劑病史，病毒相關檢測陰性，不支持慢病毒及機會性感染。

其次需考慮非感染性疾病可能[1]，包括（1）自身免疫性疾病：該類疾病可反復發熱，部分自身免疫性疾病可累及中樞神經系統，且對抗生素治療無效，但本例患兒無皮疹及關節腫痛，無肝脾大、無淋巴結腫大，C‐反應蛋白、紅細胞沉降率、血小板正常，自身抗體陰性，心臟彩超正常，故不支持該類疾病；（2）腫瘤性疾病：可長期反復發熱，伴中樞神經系統受累，但本例患兒年齡小，血常規無明顯異常，胸腹部CT、頭顱CT、頭顱MRI平掃增強均未發現腫瘤性疾病，可排除腫瘤性疾病；（3）自主神經功能紊亂：自主神經功能主要由下丘腦-垂體軸調控，其功能異常可導致機體泌汗及散熱功能障礙出現反復發熱，影響攝食中樞而導致肥胖，還可出現水電解質紊亂及垂體相關激素異常[1‐4]。本例患兒肥胖，早期多汗，開始發熱后則無汗，且體溫呈安靜或入睡后正常、活動等身體產熱增加時增高的規律，院外發現低鈉血癥及促卵泡素稍高，因此需考慮下丘腦-垂體軸功能異常可能，需進一步復測垂體相關激素。患兒意識障礙、嘔吐及顱內高壓，血D‐二聚體增高，頭顱MRI示腦室周圍白質對稱性損害，需警惕顱內血栓性疾病等，需進一步作頭顱血管影像檢查；另外患兒肥胖伴呼吸異常，需進一步行睡眠監測明確有無呼吸-睡眠相關疾病。

3 進一步處理

進一步行垂體相關激素檢測（胰島素樣生長因子、生長激素、泌乳素、促甲狀腺激素、促卵泡素及黃體生成素），結果示泌乳素 773 mIU/L（參考值 102~496 mIU/L），余激素水平正常。核磁共振靜脈造影（magnetic resonance venogram,MRV）提示右側橫竇、上矢狀竇靜脈血栓形成（圖2A~B）。睡眠監測結果符合低通氣表現：共監測835 min，監測到低通氣47次（最長持續時間87.3 s），平均血氧飽和度93%，有16 min血氧飽和度低于90%；未發現心臟停搏及其他嚴重心律失常。

4 確診依據

診斷：（1）快速肥胖伴通氣不足、下丘腦功能不全和自主神經調節異常綜合征（rapid‐onset obesity with hypoventilation, hypothalamic dysfunction, and autonomic dysregulation syndrome,ROHHADS）。ROHHADS診斷標準包括：①主要標準：既往健康兒童，在2~7歲之間出現的與中樞性通氣不足相關的快速體重增加；②至少1個垂體功能障礙的證據：高泌乳素血癥，中樞性甲狀腺功能低下，水、電解質平衡紊亂，生長激素異常，腎上腺皮質功能不全或青春期疾病[2‐4]。本例患兒的診斷依據：①既往健康3歲女童，半年來快速體重增長，且具有反復發熱、泌汗異常及低通氣等自主神經紊亂的癥狀；②有多次低鈉血癥、2次垂體激素異常（促卵泡素及泌乳素增高）。（2）顱內靜脈血栓形成。診斷依據：①有驚厥、意識障礙及嘔吐病史；②意識水平下降；③D‐二聚體升高，顱內壓增高，頭顱MRI示腦室周圍對稱性損害，頭顱MRV發現血栓形成。

5 臨床經過

入院后考慮患兒存在膿毒癥和中樞神經系統感染。治療上予無創呼吸機輔助呼吸，美羅培南抗感染及脫水降顱內壓等對癥支持治療。治療5 d后患兒呼吸好轉脫離呼吸機，但仍反復發熱，且意識障礙及驚厥無好轉。治療上停用抗生素，加強脫水降顱內壓，同時予肝素、華法林抗凝促進血管再通，丙種球蛋白（2 g/kg）免疫調節治療。進一步行24 h動態心電圖未見異常。監測凝血功能，調整華法林劑量以維持國際標準化比率在2~3之間。通過上述治療4 d后，患兒嘔吐逐漸好轉，意識清醒，復查腰穿顱內壓正常后出院。院外繼續口服華法林抗凝及口服促氮酰胺減少腦脊液生成預防顱內壓增高。出院40 d后復查頭顱MRI示既往腦白質病變顯著減少（圖1D~F），MRV示上矢狀竇及橫竇血栓栓塞長度明顯縮短（圖2C~D）。于家中控制熱卡攝入，監測體重、呼吸，門診定期復查凝血功能、心電圖、睡眠監測。隨訪至出院2個月余，體重 27 kg（體重指數29.29 kg/m2），無驚厥發作，意識漸恢復，但未達基線水平，智力運動持續進步，可獨立行走，能與家長進行簡單交流。

圖2 患兒不同時期頭顱核磁共振靜脈造影結果 第1次MRV（入院第7天）顯示橫竇（A）及上矢狀竇（B）血栓形成（箭頭所示）；圖C~D示出院40 d后復查顯示血栓長度明顯縮短（箭頭所示）。

6 討論

ROHHADS是一種罕見的兒科多系統疾病，常累及內分泌、自主神經、心血管和呼吸道系統，臨床異質性強，診治不及時病死率較高[2]。該病1965年被首次報道，曾被命名為“伴下丘腦功能不全的遲發性中樞性低通氣”，于2007年正式使用 ROHHADS表示該病[2‐4]。ROHHADS病因不詳，多數學者認為可能是一種自身免疫性疾病或表觀遺傳性疾病[5‐6]。約40%的患者伴神經節瘤，且研究顯示至今報道患者均為兒童病例，未見成人患者報道，與其他睡眠呼吸異常性疾病主要發生于男孩不同，本病女孩更常見，女孩發病是男孩的2倍[7‐9]。本例患兒未發現腫瘤發生，合并顱內靜脈血栓形成，推測可能是以下因素影響了患兒顱內血流動力學及血液黏滯度，從而導致血栓形成[10‐11]：（1）長期反復發熱導致脫水，血液濃縮；（2）反復低鈉血癥，改變了血液的滲透壓；（3）長期低通氣，導致顱內壓變化。本例患兒現雖無中樞神經系統腫瘤，但由于病程短，仍需在今后隨訪中進行胸腹部影像學檢查監測腫瘤情況。

ROHHADS導致中樞性通氣不足是由于自主神經功能異常，使機體在缺氧或二氧化碳潴留時不能代償性的增快呼吸頻率，從而導致通氣不足。自主神經功能障礙同時也會導致反復發熱，泌汗異常（多汗或無汗），心血管異常表現（心律失常、血壓失調甚至心臟驟停）[2]。文獻報道該病主要死亡原因是呼吸異常及心臟停搏[7,12‐13]。低通氣幾乎存在于被診斷的所有患者中，學者認為ROHHADS患者的主要死因可能是繼發于呼吸驟停所致的心臟驟停，因此建議對伴有低氧血癥患者的睡眠期給予呼吸支持，以改善患者生活質量并防止猝死[8‐9]。本例患兒以2歲半后快速肥胖起病，早期為汗多、尿量多，后出現無汗及發熱，且發熱與活動相關，入院后監測發現低通氣，均符合ROHHADS的臨床表現。雖然本例患兒監測中未發現心律失常，但由于心臟驟停是該病的主要死亡原因之一，因此心肺功能監測仍是今后隨訪的重點監測項目，并建議家中給予睡眠呼吸支持。

肥胖通常是本病的首發癥狀，但在未出現其他癥狀前肥胖常易被家長及醫生忽略。血鈉異常常先于其他癥狀出現，本例患兒在診治過程中也曾出現反復低鈉血癥。對于肥胖伴泌汗異常、長期發熱及電解質紊亂患者，需考慮ROHHADS可能。兒童期的肥胖需與其他疾病相鑒別，如單純性肥胖、Prader‐Willi綜合征、垂體結構異常等[9,14]。單純性肥胖除了肥胖外，一般無其他異常。而Prader‐Willi綜合征常起病早，表現為圍生期異常、智力運動發育落后、染色體及基因檢測可發現異常；垂體結構異常可借助影像學檢查排除。

ROHHADS缺乏特異性治療方法。雖然許多文獻認為該病可能有免疫因素參與，但關于該病的免疫治療經驗目前僅限于個案報道，缺乏大樣本對照研究[9,15‐16]。文獻報道皮質激素、丙種球蛋白、環磷酰胺可改善患者癥狀[17‐18]。雖然本例患兒給予丙種球蛋白治療后病情迅速好轉，但也可能是脫水降顱內壓及血管再通的效果，關于ROHHADS免疫治療的利弊還需在今后研究中進一步證實。ROHHADS的治療強調多科協作，其中應重點評估是否存在嚴重低氧血癥、心臟停搏及腫瘤。因此建議對于懷疑ROHHADS的患者，均應在多科協作下進行全面監測，尤其重點監測心肺功能及腫瘤發生。

7 結語

總之，目前對于ROHHADS認識仍不足，延誤診斷及治療可能導致患兒出現嚴重呼吸、循環及神經系統并發癥而死亡。對于不明原因發熱、肥胖、低通氣，伴或不伴中樞神經系統癥狀患者，均需考慮ROHHADS可能，需嚴密監測激素水平、心肺功能及腫瘤情況。早期診斷和規律隨訪可能會大大改善預后。