基于CA125的機器學(xué)習(xí)在CT預(yù)測漿液性卵巢癌腹腔復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

劉春艷 鄭佳連

1遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，沈陽 110032；2遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，沈陽 110032

卵巢癌是女性三大惡性腫瘤之一，占女性所有惡性腫瘤的2.5%，但因生存率低而占女性癌癥死亡的5%，全世界卵巢癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為3.0/10 萬～11.4/10 萬，近十年間，亞洲發(fā)病率呈增長趨勢，其是一組具有極大病因、組織病理學(xué)和臨床特征異質(zhì)性的惡性腫瘤，90%的卵巢癌是上皮來源的，其中最常見的是漿液性腫瘤［1-2］。我國是卵巢癌發(fā)病率最高的國家之一，卵巢癌也是我國婦科腫瘤死亡的首要原因，這是因為大多數(shù)卵巢癌在確診時已是晚期［3］。目前腫瘤減滅術(shù)是提高晚期患者生存期的首選治療方法［4］。在術(shù)后隨訪中，糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125是最常用的生物標(biāo)志物，盡管其僅在約8 成的卵巢癌患者中升高，且會受到其他疾病如子宮內(nèi)膜異位癥、肝硬化或腹膜炎的影響，但它仍然是卵巢癌目前應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)記物［5-6］。盡管現(xiàn)在PET-CT 在卵巢癌患者腹腔復(fù)發(fā)的檢測上更為準(zhǔn)確，但CT 仍然是目前對卵巢癌患者進行隨訪最常用的影像學(xué)檢查［7］。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn) CA125 和 CT 的診斷效能有極大的不穩(wěn)定性，尚存在很大提升空間［8-9］。因此，有必要改進成像策略，使其更為簡便并且提高診斷效能，同時避免過度醫(yī)療和由此產(chǎn)生的額外成本和射線暴露。我們將這項研究集中在腹部疾病上。本研究的目的是利用機器學(xué)習(xí)，在監(jiān)測晚期卵巢癌患者CA125 水平的基礎(chǔ)上，通過CT預(yù)測腹部復(fù)發(fā)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為回顧性隊列研究，回顧分析本院 2018 年 1 月至 2020 年 1 月接受 CT 檢查的卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18 歲以上；診斷為Ⅲ期和Ⅳ期高級別漿液性卵巢癌；初治接受腫瘤減滅術(shù)治療；術(shù)后接受NCCN 指南建議的規(guī)范化隨訪：在初始治療之后最初2 年每2～4 個月隨訪1 次，接下來的3 年中每6 個月隨訪1 次，隨訪包括CT檢查和對應(yīng)的CA125水平。排除妊娠、有子宮內(nèi)膜異位癥、肝硬化或腹膜炎等影響CA125的情況、嚴(yán)重臟器功能損害、臨床資料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 CT 評估患者腹腔復(fù)發(fā) 由兩位高年資醫(yī)師閱讀患者CT 影像評估是否腹腔復(fù)發(fā)，其中一位為影像科副主任醫(yī)師，另一位為本科?？浦髦吾t(yī)師，兩人分別對每位患者每一次隨訪CT 影像進行評估，兩人結(jié)論相同則采納結(jié)果，如出現(xiàn)分歧則由本科進行病例討論得到最終判讀結(jié)果，直至出現(xiàn)復(fù)發(fā)為終點。

1.2.2 CA125 采用CA125 ELISA 檢測試劑盒（上海翊圣生物科技有限公司CA125T）以酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清CA125水平，計算以下4個測量指標(biāo)：①與CT檢查同步的實際CA125水平（絕對值），②當(dāng)前CT 檢查時CA125水平與前一次檢查時CA125 的差值（絕對變化量），③當(dāng)前與前一次檢查時CA125 差值和前一次檢查時CA125 的比值（相對變化量），④當(dāng)前與前一次檢查時CA125 差值的隨訪間隔內(nèi)變化率（相對變化率）。

1.3 統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS 26.0 及R3.4.1 軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，其中計數(shù)資料以百分率（%）表示，計量資料均呈正態(tài)分布，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，使用e1071軟件包構(gòu)建機器學(xué)習(xí)支持向量機來預(yù)測主要結(jié)果。對CA125絕對值、絕對變化量、相對變化量、相對變化率分別使用多項式模型、線性模型和徑向基核建模，總共建立12 個支持向量機模型。采用了基于精度的10×交叉驗證選擇最佳的擬合模型。通過機器學(xué)習(xí)使用Wilcoxon 檢驗比較CT 診斷的復(fù)發(fā)和無復(fù)發(fā)病例最佳的CA125閾值。采用對數(shù)秩檢驗和二元變量的Kaplan-Meier 曲線構(gòu)建單因素Cox 回歸進行單變量分析。采用Cox 比例風(fēng)險模型進行多變量分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料 共納入78 例患者，年齡（65.3±3.8）歲，原發(fā)腫瘤（5.5±2.7）cm，Ⅲ期患者54 例，Ⅳ期患者24例，完全腫瘤減滅術(shù)者66例，次全者12例，手術(shù)至首次隨訪間隔（3.2±1.1）個月，其中50 例出現(xiàn)腹腔復(fù)發(fā)，無腹腔復(fù)發(fā)生存期（21.2±4.5）個月。

2.2 機器學(xué)習(xí)評估4種不同CA125算法的準(zhǔn)確性 對CA125 絕對值、絕對變化量、相對變化量、相對變化率分別使用多項式模型、線性模型和徑向基核建模，總共建立12 個支持向量機模型。為了選擇最佳的擬合模型，我們采用了基于精度的10×交叉驗證，最佳擬合模型為線性模型，其CA125 絕對值、絕對變化量、相對變化量、相對變化率分別為0.54、0.55、0.57、0.61；多項式模型CA125 絕對值、絕對變化量、相對變化量、相對變化率分別為0.53、0.51、0.55、0.59；徑向基核模型CA125 絕對值、絕對變化量、相對變化量、相對變化率分別為0.49、0.44、0.51、0.53。CA125相對變化率準(zhǔn)確度最高，見表1。

表1 機器學(xué)習(xí)評估4種不同CA125算法的準(zhǔn)確性

2.3 患者腹腔復(fù)發(fā)的相關(guān)因素的單因素回歸分析單因素回歸顯示年齡、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤減滅術(shù)程度、CA125 相對變化率均與患者腹腔復(fù)發(fā)相關(guān)，且OR由高至低依次為CA125 相對變化率、腫瘤減滅術(shù)程度、原發(fā)腫瘤大小、年齡，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），見表2。

表2 78例漿液性卵巢癌患者腹腔復(fù)發(fā)的相關(guān)因素的單因素回歸分析

2.4 患者腹腔復(fù)發(fā)的相關(guān)因素的多因素回歸分析多因素回歸顯示年齡、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤減滅術(shù)程度、CA125 相對變化率均與患者腹腔復(fù)發(fā)相關(guān)，且OR由高至低依次為CA125 相對變化率、腫瘤減滅術(shù)程度、原發(fā)腫瘤大小、年齡，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 78例漿液性卵巢癌患者腹腔復(fù)發(fā)的相關(guān)因素的多因素回歸分析

3 討 論

CA125 和盆腔CT 是卵巢癌患者腫瘤減滅術(shù)后的常規(guī)復(fù)查手段［10］。CA125 在 CT 顯示腹腔復(fù)發(fā)之前就可升高，然而，研究表明，CA125 水平在檢測腫瘤復(fù)發(fā)時并不準(zhǔn)確［11-12］。之前的研究根據(jù)CA125 水平確定了腫瘤復(fù)發(fā)或進展的定義，但CA125水平的變化與CT 對腫瘤的監(jiān)測之間的關(guān)系并未得到充分的研究，在治療決策中單獨使用CA125 并沒有改善患者的預(yù)后［13］。我們發(fā)現(xiàn)患者在接受CT 監(jiān)測的過程中，CA125 的變化與腫瘤復(fù)發(fā)的檢出密切相關(guān)。這些線索可能有助于臨床醫(yī)師確定進行CT 檢查的最佳間隔時間。

機器學(xué)習(xí)是人工智能的核心過程之一，許多不同的統(tǒng)計、概率和數(shù)學(xué)算法可以作為學(xué)習(xí)方法來實現(xiàn)，如logistic回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、森林決策樹和樸素貝葉斯等等［14］。最大似然學(xué)習(xí)主要有兩種類型：有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無監(jiān)督學(xué)習(xí)。有監(jiān)督學(xué)習(xí)通過從已知類別學(xué)習(xí)來構(gòu)建模型。相比之下，無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法從未知別中學(xué)習(xí)共同特征［15］。機器學(xué)習(xí)算法已經(jīng)被用于關(guān)鍵特征的訓(xùn)練和識別以及群體分類，其優(yōu)點是能夠從大批量的、有混雜的或復(fù)雜的數(shù)據(jù)集中檢測出難以識別的模式。這種能力特別適合復(fù)雜的數(shù)據(jù)比如腫瘤研究，腫瘤是一種基因疾病，其基因組特征模式或特征功能模式代表不同癌癥亞型、預(yù)后、腫瘤發(fā)生驅(qū)動因素或腫瘤特異性生物學(xué)過程［16-17］。因此，機器學(xué)習(xí)可以幫助我們在各種應(yīng)用中識別這些模式。機器學(xué)習(xí)也被應(yīng)用于腫瘤的預(yù)后和術(shù)后隨訪，特別是基于影像學(xué)的腫瘤隨訪過程非常適合使用機器學(xué)習(xí)來識別既定的參數(shù)［18-19］。有研究闡述了機器學(xué)習(xí)在頭頸部腫瘤放射治療的各個步驟中的應(yīng)用，然后對頭頸部腫瘤的放射學(xué)和機器學(xué)習(xí)預(yù)后預(yù)測模型進行了系統(tǒng)的回顧，報道稱機器學(xué)習(xí)在頭頸部腫瘤治療計劃中有著很好的應(yīng)用前景，其可以提高高危靶器官的描記能力，并適應(yīng)放療工作流程的自動化，放射組學(xué)與機器學(xué)習(xí)預(yù)測模型相結(jié)合可以獲得大量腫瘤預(yù)后數(shù)據(jù)，包括其生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險、局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等［20］。William 等［21］報道了在CHAMP 數(shù)字圖像軟件上使用機器學(xué)習(xí)算法閱讀宮頸細(xì)胞涂片來診斷宮頸癌的準(zhǔn)確率接近93.78%，其中K 近鄰算法和支持向量機算法是區(qū)分腫瘤與正常組織的較佳分類算法，分類準(zhǔn)確率分別在99.27%和98.5%以上。而且現(xiàn)有的大多數(shù)算法都適用于單個或多個宮頸涂片圖像，通過改變待提取特征等參數(shù)，提高混雜去除率，采用多層次分類器等混合分割和分類技術(shù)，可以提高分類精度；將K 近鄰算法與支持向量機等算法相結(jié)合可以進一步提高診斷效能。

我們的研究共納入78 例患者，年齡（65.3±3.8）歲，可見卵巢癌主要發(fā)生在老年女性，原發(fā)腫瘤大小為（5.5±2.7）cm，Ⅲ期患者54 例，Ⅳ期患者24 例，完全腫瘤減滅術(shù)者66 例，次全者12 例，可見大部分患者手術(shù)效果良好，手術(shù)至首次隨訪間隔（3.2±1.1）個月，其中50 例出現(xiàn)腹腔復(fù)發(fā)，無腹腔復(fù)發(fā)生存期（21.2±4.5）個月。對CA125 預(yù)測患者腹腔復(fù)發(fā)使用機器學(xué)習(xí)算法，發(fā)現(xiàn)最佳擬合模型為線性模型，其CA125 絕對值、絕對變化量、相對變化量、相對變化率分別為0.54、0.55、0.57、0.61；多項式模型CA125 絕對值、絕對變化量、相對變化量、相對變化率分別為0.53、0.51、0.55、0.59；徑向基核模型CA125 絕對值、絕對變化量、相對變化量、相對變化率分別為0.49、0.44、0.51、0.53。在機器學(xué)習(xí)模型中，CA125 的相對變化率最能預(yù)測腹部復(fù)發(fā)并且其與腹腔復(fù)發(fā)相關(guān)，因此，CA125 的相對變化率可能有助于優(yōu)化卵巢癌患者盆腔CT監(jiān)測策略。接下來，我們構(gòu)建了單因素COX回歸模型，結(jié)果顯示年齡、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤減滅術(shù)程度、CA125 相對變化率均與患者腹腔復(fù)發(fā)相關(guān)，且OR由高至低依次為CA125 相對變化率、腫瘤減滅術(shù)程度、原發(fā)腫瘤大小、年齡，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。在單因素模型基礎(chǔ)上進一步構(gòu)建多因素回歸模型顯示年齡（OR＝1.48，95%CI：1.35～1.88）、原發(fā)腫瘤大?。∣R＝1.58，95%CI：1.46～1.79）、腫瘤減滅術(shù)程度（OR＝1.61，95%CI：1.53～1.82）、CA125 相對變化率（OR＝1.75，95%CI：1.59～1.90）均與患者腹腔復(fù)發(fā)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）?；贑A125 的機器學(xué)習(xí)能較好預(yù)測CT 監(jiān)測的漿液性卵巢癌腹腔復(fù)發(fā)，相關(guān)因素危險程度由高及低為CA125 相對變化率、腫瘤減滅術(shù)程度、原發(fā)腫瘤大小、年齡。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。