腦心通膠囊輔助治療不穩定型心絞痛的療效與安全性的Meta分析

馮娟， 閆奎坡， 朱翠玲， 孫彥琴， 徐亞洲， 郭雨晴， 曹園圓

（1.河南中醫藥大學，河南鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院心臟中心，河南鄭州 450000）

不穩定型心絞痛介于穩定型心絞痛和心肌梗死之間，屬于急性冠脈綜合征范疇，包括靜息型心絞痛、初發型心絞痛、惡化型心絞痛、梗死后心絞痛以及變異型心絞痛。其病理基礎是動脈粥樣硬化不穩定斑塊形成，繼發斑塊破裂或糜爛，血小板聚集，表面血栓形成，或者冠狀動脈痙攣，引起冠狀動脈管腔狹窄，冠脈供血不足，導致心肌急劇、短暫缺血缺氧而引起心絞痛。不穩定型心絞痛具有潛在危險，病情演變快，若處理不當，心肌出現嚴重持久缺血缺氧，易導致心肌梗死，甚者死亡。臨床較多患者不愿接受介入治療，更期待藥物保守治療，這類患者多伴血脂、血液流變學指標異常，通過改善血脂、血液流變學指標能顯著緩解患者臨床癥狀，有效減少心血管事件的發生率和死亡率。腦心通膠囊（主要由黃芪、赤芍、丹參、當歸、川芎、桃仁、紅花、制乳香、制沒藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭等組成）具有降脂穩斑，降低血液黏稠度，抗血小板聚集、抗凝、抑制血栓形成的作用，而且作用溫和、靶點多、途徑廣、副作用少，在臨床中已得到廣泛應用，并取得顯著療效。本研究通過收集腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的隨機對照臨床試驗（RCTs）文獻，對其進行系統評價，以期為腦心通膠囊臨床治療不穩定型心絞痛提供證據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型為已公開發表的腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的RCTs，無論是否采用盲法和分配隱藏。②納入文獻的研究對象符合中華醫學會《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》、《中國心血管病治療指南和建議》、《內科學》中的不穩定型心絞痛的相關標準。③納入文獻的干預措施：對照組給予西藥常規基礎治療（硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、阿司匹林、他汀類）加安慰劑治療，試驗組在對照組治療的基礎上給予口服腦心通膠囊（2～4粒/次，tid），療程不限。④主要結局指標：臨床總療效（參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，根據臨床癥狀及心電圖改善情況進行評價）、不良反應；次要結局指標：心絞痛療效、心電圖療效（參照《中藥新藥臨床研究指導原則》）、心絞痛發作次數（次/周）、心絞痛持續時間（min/次）、血脂水平、血液流變學指標。

1.1.2 排除標準 ①試驗組或對照組采用針灸推拿、穴位注射等非口服中藥療法的臨床研究；②無法獲取全文信息的會議摘要或重復發表的文獻；③數據不完整或無法獲取原始數據文獻；④非中文、英文文獻。

1.2文獻檢索策略采用“腦心通膠囊”“步長腦心通膠囊”“不穩定型心絞痛”“胸痹心痛”等中文主題詞進行組合，全面檢索中國知網（CNKI）、萬方數據（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等中文數據庫。采用“Naoxintongcapsules” “Buzhangnaoxintongcap?sules”“unstable angina pectoris”“chest pain”等英文主題詞進行組合，全面檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase等外文數據庫。并對檢索得到文獻的參考文獻進行溯源，以進行補充。檢索時間從各數據庫建庫至2020年8月。

1.3文獻篩選與數據提取由2名研究者獨立檢索并篩查文獻，根據預先制作的資料提取表提取數據，提取內容包括：①文章基本信息如作者、年份、雜志名稱等；②研究對象的性別、年齡、干預措施、療程等；③隨機、盲法和隨訪等；④結局指標包括主要指標和次要指標。文獻資料篩選與提取過程中若出現分歧，通過討論協商解決。

1.4文獻質量評價采用Cochrane系統推薦的RCTs偏倚風險評估工具對納入文獻進行偏倚風險評估，包括：①隨機序列產生；②分配隱藏；③盲法；④結局指標數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。對納入文獻進行上述6項做出“高風險（high risk）”“低風險（low risk）”和“不清楚（unclear risk）”的判斷。由2名評估員獨立完成，出現分歧時通過討論協商解決，必要時交給專業人士仲裁。

1.5統計分析方法采用Review Manager 5.3軟件對收集的資料進行Meta分析。計數資料以相對危險度（risk ratio，RR）為效應測量指標。計量資料若基于同一測量方法或單位的，采用均數差（mean difference，MD）為效應測量指標；若按不同測量方法或單位的，則以標準化均數差（standard mean difference，SMD）為效應測量指標。計數資料與計量資料均以效應值及95%可信區間（CI）來表示。統計學異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準α=0.10），同時結合I2定量判斷異質性的大小，若P>0.10，I2≤50%，則采用固定效應模型；若P≤0.10，I2>50%，說明統計學異質性明顯，通過亞組分析尋找異質性的來源，并評價異質性是否顯著。在排除臨床異質性后，若亞組分析處理后還存在異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并制作森林圖。采用倒漏斗圖對文獻進行發表偏倚判斷。

2 結果

2.1納入研究的基本信息初步篩選得到261篇文獻，按納入與排除標準進行篩選后，最終納入中文文獻24篇[1-24]，英文文獻0篇；共涉及2 403名受試者，其中試驗組1 451例，對照組952例。24項RCTs均對納入研究基本信息進行統計學處理，差異均無統計學意義。文獻篩選流程及結果見圖1。納入研究的對照組均給予西藥常規基礎治療（加安慰劑治療），試驗組在對照組治療的基礎上給予口服腦心通膠囊治療。24篇文獻的基本信息見表1。

表1 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛納入研究基本信息Table 1 The generalinformation of the included studies of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris （x±s）

圖1 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.2文獻偏倚風險評估24篇[1-24]文獻均提及隨機分組，只有1篇[11]文獻提及使用抽簽法，其余未提及具體隨機分配方法；所有文章均未提及盲法；1篇[12]文獻報道了失訪情況；所有研究對試驗組和對照組的干預措施及結局指標均有具體描述。偏倚風險評估見圖2、圖3。

圖2 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛納入文獻的總體質量評價Figure 2 Overallquality assessment of allof the included studies of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

圖3 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛各納入文獻的質量評價Figure 3 Quality assessment of each of the included studies of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心絞痛療效、心電圖療效、臨床總療效12項研究描述了心絞痛療效，12項研究描述了心電圖療效，8項研究描述了臨床總療效，研究間同質性較好（分別為P=0.22，I2=23%；P=0.80，I2=0%；P=0.77，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，試驗組在提高心絞痛療效[RR=0.31，95%CI（0.23，0.40）]、心電圖療效[RR=0.52，95%CI（0.42，0.64）]和臨床總療效[RR=0.42，95%CI（0.29，0.60）]方面均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.000 01）。結果見圖4、圖5、圖6。

圖4 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的心絞痛療效森林圖Figure 4 Forest plot of the efficacy for angina pectoris in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

圖5 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的心電圖療效森林圖Figure 5 Forest plot of the efficacy for ECG in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

圖6 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的臨床總療效森林圖Figure 6 Forest plot of the overallclinicalefficacy in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.3.2 心絞痛發作次數、心絞痛持續時間 7項研究描述了心絞痛發作次數和持續時間，研究間異質性較大（分別為P=0.06，I2=51%；P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，腦心通膠囊試驗組在減少心絞痛發作次數[SMD=-1.02，95%CI（-1.24，-0.80）]和縮短心絞痛持續時間[MD=-2.94，95%CI（-4.63，-1.25）]方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。通過閱讀文獻及進行亞組分析，未找到明顯異質性來源，考慮可能與患者年齡、性別有關。結果見圖7、圖8。

圖7 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的心絞痛發作次數森林圖Figure 7 Forest plot of the frequency of angina pectoris attack in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

圖8 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的心絞痛持續時間森林圖Figure 8 Forest plot of the duration of angina pectoris in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.3.3 血脂水平 8項研究描述了總膽固醇（TC）水平，7項研究描述了甘油三酯（TG）水平，8項研究描述了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，研究間異質性較大（分別為P＜0.000 01，I2=97%；P=0.000 3，I2=76%；P<0.000 01，I2=94%），考慮與療程、劑量有關，采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，腦心通膠囊試驗組降低TC[MD=-0.69，95%CI（-0.73，-0.65）]、TG[MD=-0.31，95%CI（-0.33，-0.29）]和LDL-C[MD=-0.50，95%CI（-0.53，-0.47）]方面優于對照組（P＜0.01）。為進一步尋找異質性來源，根據療程進行亞組分析：療程2周組納入2項RCT，各研究間未見明顯異質性（分別為P=0.43，I2=0%；P=0.62，I2=0%；P=0.27，I2=16%），故采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，試驗組在降低TC方面與對照組比較差異無統計學意義[MD=-0.11，95%CI（-0.24，0.01）；P=0.08]；試驗組在降低TG[MD=-0.18，95%CI（-0.26，-0.11）]和LDL-C[MD=-0.31，95%CI（-0.37，-0.25）]方面優于對照組（P<0.01）。療程4周組納入4項RCTs，各研究間未見明顯異質性（分別為P=0.15，I2=43%；P=0.19，I2=39%；P=0.43，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組在降低TC[MD=-0.93，95%CI（-0.98，-0.88）]、TG[MD=-0.35，95%CI（-0.38，-0.32）]和LDL-C[MD=-0.68，95%CI（-0.73，-0.64）]方面優于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。療程8周組納入2項RCT，各研究間未見明顯異質性（分別為P=0.16，I2=50%；P=0.39，I2=0%；P=0.41，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，試驗組降低TC[MD=-0.45，95%CI（-0.51，-0.38）]、TG[MD=-0.27，95%CI（-0.31，-0.23）]和LDL-C[MD=-0.45，95%CI（-0.49，-0.40）]方面優于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。亞組分析結果顯示，4周以上療程的腦心通膠囊聯合治療在降低TC、TG、LDL-C方面療效更顯著，但其可信度尚需進一步驗證。結果見圖9～圖11。

圖9 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的總膽固醇（TC）療效亞組分析Figure 9 Subgroup analysis of the efficacy for TC in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

圖10 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的甘油三酯（TG）療效亞組分析Figure 10 Subgroup analysis of the efficacy for TG in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

圖11 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）療效亞組分析Figure 11 Subgroup analysis of the efficacy for LDL-C in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.3.4 血液流變學指標 5項研究描述了全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度，4個研究描述了紅細胞比容療效，研究間異質性較大（分別為P＜0.000 01，I2=95%；P＜0.000 01，I2=97%；P=0.001，I2=78%；P＜0.000 01，I2=89%），采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，試驗組在改善全血高切黏度[MD=-0.93，95%CI（-1.60，-0.26）]、全血低切黏度[MD=-1.94，95%CI（-3.26，-0.62）]、血漿黏度[MD=-0.30，95%CI（-0.45，-0.15）]和紅細胞比容[MD=-0.03，95%CI（-0.05，-0.01）]方面優于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。通過閱讀文獻并進行亞組分析，未找到明顯異質性來源，考慮可能與患者年齡、性別有關。結果見圖12～圖15。

圖12 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的全血高切黏度療效森林圖Figure 12 Forest plot of the efficacy for high-shear whole blood viscosity in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

圖13 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的全血低切黏度療效森林圖Figure 13 Forest plot of the efficacy for low-shear whole blood viscosity in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

圖14 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的血漿黏度療效森林圖Figure 14 Forest plot of the efficacy for plasma viscosity in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

圖15 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的紅細胞比容療效森林圖Figure 15 Forest plot of the efficacy for hematocrit in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.4不良反應14篇文獻提及了不良反應，其中7篇文獻記錄2組無明顯不良反應，7篇文獻描述了主要不良反應為胃腸道反應，研究間同質性較好（P=0.17，I2=34%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組較西藥組可能增加患者胃腸道不良反應[RR=1.85，95%CI（1.14，3.01）]，但癥狀均較輕，給予對癥處理后，癥狀消失。結果見圖16。

圖16 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的不良反應發生率森林圖Figure 16 Forest plot of the adverse reaction incidence for hematocrit in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.5敏感性分析及發表偏倚應用逐個剔除研究方法，對所有結局指標合并效應量進行敏感性分析，結果并未發生改變，說明Meta分析結果較穩定。根據心絞痛療效改善率制作漏斗圖，結果顯示漏斗圖不對稱，說明存在發表偏倚。結果見圖17。

圖17 腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛的心絞痛療效漏斗圖Figure 17 Funnelplot of the efficacy of angina pectoris in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

3 討論

不穩定型心絞痛可歸屬中醫學“胸痹”范疇。胸痹的基本病機為“陽微陰弦”及“本虛標實”，本虛以氣虛為主，標實以氣滯血瘀為主。“氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行”，其治療應以“益氣活血”為大法。腦心通膠囊源自清代王清任的補陽還五湯，在補陽還五湯的基礎上增加了活血化瘀通絡藥物，由黃芪、丹參、川芎、當歸、赤芍、桃仁、紅花、醋乳香、醋沒藥、雞血藤、桂枝、牛膝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭等組成，具有益氣活血、化瘀通絡作用。方中重用黃芪益氣活血為君藥；水蛭、地龍、全蝎其性善走，可通經活絡，為臣藥；當歸、川芎、丹參、赤芍、乳香、沒藥、紅花、桃仁、雞血藤活血化瘀為佐藥；桂枝、桑枝、牛膝為使藥。依據“實者瀉之，虛者補之”治法，全方標本兼治以起到益氣活血、化瘀通絡的作用。

不穩定型心絞痛，是臨床較常見的一種危急重癥。腦心通膠囊具有降脂穩斑，降低血液黏稠度，抗血小板聚集、抗凝、抑制血栓形成、抗氧化的作用，可減緩動脈粥樣硬化斑塊進展，保護血管內皮，保持血管內血流暢通，增強心肌供血，抑制心肌缺血后再灌注損傷。本Meta分析結果顯示，腦心通膠囊聯合西藥治療不穩定型心絞痛患者的心絞痛療效、心電圖療效、臨床總療效優于單純西藥治療；腦心通膠囊聯合西藥能顯著減少患者心絞痛發作次數和持續時間，改善患者臨床療效。血脂、血液流變學相關指標為與冠心病病理改變密切相關的重要危險因素。本Meta分析結果顯示，腦心通膠囊具有顯著的降血脂、降低血液黏度的作用。此外，本研究根據療程不同，對血脂指標進行亞組分析，結果顯示，4周以上療程的腦心通膠囊聯合治療，在改善血脂指標方面更加清晰。

綜上所述，與單純西藥治療比較，腦心通膠囊聯合西藥能顯著改善不穩定型心絞痛患者臨床療效，減少心絞痛次數和持續時間，改善血脂、血液流變學相關指標，具有降脂、降低血液黏度的作用。但由于納入文獻質量不高、數量較有限以及偏倚風險等因素的存在，本治療效果有待大樣本、高質量文獻研究來進一步證實，為腦心通膠囊治療不穩定型心絞痛提供更高級別的證據。