明目消朦片治療非增殖性糖尿病視網膜病變的臨床研究

邱波，尚亞南，袁遠，袁靈梅，張梅芳

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，是導致糖尿病患者失明的主要疾病。隨著國家的高度重視，防治DR已成為我國當前重大的公共衛生事業。本研究團隊在全國名中醫張梅芳教授（以下簡稱“張教授”）的帶領下，長期致力于防治DR的研究。前期中醫理論研究發現，嶺南地區氣候潮濕、酷暑炎熱，DR的病變過程中含有痰、瘀、濕三個主要致病因素，早期在“氣陰兩虛”的基礎上，逐步發展為“肝腎陰虛”并最終導致“陰陽兩虛”。依據嶺南地域的特殊性，張教授提出運用“益氣養陰，活血祛痰”法防治DR,并自擬中成藥明目消朦片應用于臨床。現對明目消朦片防治DR的安全性和有效性臨床觀察結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2015年12月—2017年12月在廣東省中醫院眼科門診確診的非增殖期糖尿病視網膜病變（non-proliferative diabedtic retinopathy，NPDR），中醫辨證符合氣陰兩虛兼痰瘀互結證的患者54例（105只眼）。Ι 期（輕度非增殖期）12例，Ⅱ期（中度非增殖期）42例。隨機分為試驗組和對照組。試驗組27例（52只眼）,男13例，女14例，年齡（59.85±7.64）歲；糖尿病病程（13.07±3.90）年。對照組27例（53只眼），男11例，女16例，年齡（58.26±8.06）歲；糖尿病病程為（13.29±3.47）年。兩組患者進行性別、年齡、病程等分析，差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究通過醫院倫理委員會批準，對所有受試者進行知情同意。

1.2 診斷標準、納入標準和排除標準

1.2.1診斷標準（1）NPDR診斷標準[1]：糖尿病患者；眼底檢查視網膜有典型的微血管瘤、出血、滲出等視網膜病變；排除其他原因所致的類似視網膜病變。Ι 期（輕度非增殖期），僅有毛細血管瘤樣膨出改變；Ⅱ期（中度非增殖期）：介于輕度和重度視網膜病變之間，眼底可見視網膜毛細血管瘤、視網膜出血、硬性滲出和/或棉絮斑。（2）氣陰兩虛、痰瘀互結證：中醫辨證標準以及證候積分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]中“中藥新藥治療糖尿病視網膜病變的臨床研究指導原則”制定。主證，視物昏花、眼干澀；次證，神疲乏力、自汗、五心煩熱、口渴喜飲、盜汗、便秘、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、舌紅或有瘀點、苔白膩或薄黃；脈弦細。同時具備主證1項以上、次證4項以上，參考脈象即可辨證診斷。

1.2.2納入標準（1）符合NPDR診斷和中醫辨證為氣陰兩虛兼痰瘀互結證診斷；（2）年齡在30～75歲；（3）入組前3個月內血糖已穩定，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1C，HbAlc）＜9%，且能預計在整個研究過程中降糖方案保持不變。

1.2.3排除標準（1）高血糖未有效控制者（HbAlc＞9%）；（2）有青光眼、中重度白內障、葡萄膜炎、視網膜脫離、視神經疾病及高度近視眼等眼病者；（3）合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病或精神病患者；（4）糖尿病腎病發生腎功能衰竭（氮質血癥期或尿毒癥期）；（5）近1個月內參加過其他臨床試驗者；（6）近2周內使用過對糖尿病視網膜病變有治療作用的藥物（羥苯磺酸鈣、遞法明、復方血栓通膠囊、銀杏葉制劑、芪明顆粒等）；（7）備孕、妊娠期或哺乳期婦女；（8）有相關藥物過敏史者。

1.3 分組及治療方案

全部病例符合納入標準，嚴格控制飲食，繼續口服降糖藥物和（或）皮下注射胰島素控制血糖。采取前瞻性、隨機對照研究，將患者按1：1隨機分配至試驗組及對照組。試驗組給予明目消朦片（廣東省中醫院制藥廠，批號：10070001），組成：黨參、麥冬、五味子、茯苓、陳皮、法半夏、竹茹、枳殼、甘草、白蒺藜、田七、密蒙花、毛冬青等。每次4粒，每日3次，口服。對照組給予羥苯磺酸鈣膠囊（導升明，奧地利依比威藥品有限公司，批號：H20140641），每次500 mg，每日3次，口服。治療12周，隨訪12個月。

1.4 觀察指標

1.4.1最佳矯正視力 采用標準ETDRS視力表來檢測最佳矯正視力（bestcorrectedvisualacuity，BCVA），被測試者于4 m處，從第1行第1個字母開始，逐字閱讀，直到某1行連續3個字母認錯，當被測試者對字母不確定時，可以猜測，但只有1次機會且不可更改，將答對字母圈起來，其得分是被測試者能正確讀出來的全部字母數。于治療前及試驗開始后12周、6個月、12個月檢查。

1.4.2黃斑區視網膜厚度、微血管瘤、滲漏面積 采用ZEISS眼底血管造影儀行眼底熒光血管造影檢查（fundus fluorescein angiography，FFA）及光學相干斷層掃描儀（optical coherence tomography，OCT）進行檢查。（1）彩色眼底照相眼底改變指標（視網膜微血管病變）以彩色眼底照片為主進行判定，于治療前及試驗開始后每4周檢查。（2）FFA記錄視網膜總循環時間（秒）：從動脈開始顯影時間始至靜脈完全顯影時間止這段時間(包括動脈期、毛細血管期、靜脈期)；微血管瘤數量；血管滲漏范圍：部位、范圍折合成視盤直徑（papilla diameter，PD）面積進行評價，盡量精確至1/10 PD面積。于治療前及試驗開始后12周檢查。（3）OCT黃斑水腫程度：采用放射狀掃描方式（fast macular thickness map），以中心凹為注視點進行掃描。利用retinal map對掃描結果進行分析計算，構建黃斑地形圖，軟件自動分析計算出黃斑區6 mm范圍內的厚度地形圖。同時將黃斑區劃分以中心凹為圓心的1 mm、3 mm、6 mm三個同心圓區域；3 mm和6 mm區域還可細分4個象限，同時提供區域厚度、中心厚度和神經上皮體積等評價數據。復查時選擇Repeat掃描程序進行相同參數的同一部位掃描。觀察指標：①黃斑區視網膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）②黃斑區6mm區域平均視網膜厚度（average retinal thickness of 6 mm macular fields，6 mm-ART）。于治療前及試驗12周結束時檢查。

1.4.3中醫證候積分 主要癥狀有視物昏花、眼干澀，每項按無、輕、中、重4個等級，分別為0、2、4、6分；次要癥狀有神疲乏力、自汗、五心煩熱、口渴喜飲、盜汗、便秘、腰膝酸軟、頭暈耳鳴，每項按無、輕、中、重4個等級，分別為0、1、2、3分；舌象、脈象只作記錄，不計分，分值越高提示癥狀越重。分別于治療前、試驗4周、12周記錄。

1.4.4血液流變學及生化指標 分別于治療前、治療后12周，檢測血液流變學、肝腎功能、HbAlc、空腹血糖等。

1.4.5安全性指標 分別于治療前、試驗12周時，檢測血常規、尿常規、便常規、心電圖等。

1.5 療效評價標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]中“中藥新藥治療糖尿病視網膜病變的臨床研究指導原則”制定。

（1）BCVA：分別以實際的辨識的EDTRS視力表字母數進行分析。

（2）微血管瘤、視網膜滲漏面積：以治療后數量、面積減少或增加的百分數表示治療前后變化。

（3）CRT：OCT檢測CRT和6 mm-ART，比較治療前后變化。

（4）中醫證候療效標準：臨床痊愈，中醫證候積分減少≥95%；顯效，中醫證候積分減少≥70%；有效，中醫證候積分減少≥30%；無效，中醫證候積分減少不足30%。臨床有效率=[（治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分）/治療前中醫證候積分]×100%。

1.6 統計學方法

采用SPSS17.0軟件進行統計分析，呈正態分布的定量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料用率（%）表示，采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 最佳矯正視力（BCVA）

試驗組和對照組在治療后12周、6個月、12個月均較治療前視力提高，與同組治療前比較，均有統計學意義（P＜0.05）。2組間在不同時間比較，均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后ETDRS視力變化（，字母數）

表1 兩組治療前后ETDRS視力變化（，字母數）

注：* 與治療前同組比較，P＜0.05

2.2 微血管瘤和滲漏面積

試驗組和對照組在治療后12周,均較治療前微血管瘤個數和滲漏面積減少，與同組治療前比較，均有統計學意義（P＜0.05）。2組間比較，無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后微血管瘤和滲漏面積變化()

表2 兩組治療前后微血管瘤和滲漏面積變化()

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05

2.3 黃斑區視網膜厚度

試驗組和對照組在治療后12周，與同組治療前CRT、黃斑區6 mm-ART比較，均無統計學意義（P＜0.05）。2組間比較，無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后CRT和黃斑區6 mm-ART變化(，μm)

表3 兩組治療前后CRT和黃斑區6 mm-ART變化(，μm)

2.4 中醫證候分析

試驗組和對照組治療4周、12周后中醫證候積分呈下降趨勢，與治療前比較、及治療后4周與12周間比較，均有統計學意義（P＜0.05）。2組間比較，均有統計學意義（t4周=4.110，t12周=22.528，均P=0.000）（表4）。

表4 兩組中醫證候積分比較(，n=27)

表4 兩組中醫證候積分比較(，n=27)

注：* 同組與治療前比較，P＜0.05；# 兩組同時間段比較，P＜0.05；&與同組治療后4周比較，P＜0.05

2.5 臨床療效

治療12周后，試驗組顯效7例，有效15例，總有效率為81.5%；對照組顯效0例，有效14例，總有效率為51.8%。經檢驗有統計學意義（χ2=5.333，P=0.021）。

2.6 安全性指標

治療12周后，2組患者生命體征、血常規、尿常規、便常規、心電圖等檢查結果均無異常，無不良事件發生。在生化、血液流變學等方面變化均無統計學意義。

3 討論

隨著人們生活質量的提高以及人均壽命的延長，糖尿病發病率逐年上升。糖尿病眼病是常見的糖尿病并發癥之一,可引起患者眼部多種疾病甚至失明。DR是糖尿病最為常見和嚴重的并發癥之一，是目前工作年齡人群中第一位致盲眼病，約有1/3的糖尿病患者并發DR，1/10患者因黃斑水腫和增殖性玻璃體視網膜病變而失明[3]。國際糖尿病聯盟一項研究[4]顯示，預計至2030年，全球糖尿病患者人數將達5.52億，而糖尿病眼病也將隨之成為一個威脅人類健康的嚴重問題。因此，糖尿病眼病的綜合防治是防盲工作的重點，具有深遠的社會意義。

明目消朦片是廣東省中醫院院內制劑，方中黨參、麥冬、五味子具有益氣養陰；田七、毛冬青活血化瘀；茯苓、陳皮、法半夏、竹茹、枳殼、甘草等化濕祛痰，全方具有益氣養陰、活血化瘀、祛痰明目功效。可以提高患者視力、改善中醫證候、降低全血低、高切黏度、紅細胞聚集指數、血漿粘度等血液流變學指標。前期基礎研究[5]發現明目消朦靈片預處理能有效減少H2O2誘導的視網膜神經節細胞凋亡,可預防細胞氧化損傷，并可抑制糖尿病大鼠體內的自由基,改善體內氧化-抗氧化平衡狀態,能減輕糖尿病大鼠部分相關癥狀,并對血糖有一定程度的控制作用[6]。明目消朦靈對糖尿病大鼠視網膜中TNF-α、JAK/STAT信號通路有顯著的調控作用,可有效防止糖尿病視網膜微血管病變,延緩DR的進程[7]。嶺南大部分屬于亞熱帶時運季風氣候，高溫多雨，太陽輻射強度大，潮濕、燥熱，因此提出以益氣養陰、補益肝腎為本,活血止血、祛濕除痰為治標,標本兼顧是治療本病的原則。早期給予中藥補益肝腎、益氣養陰活血、化瘀祛痰為法，中藥予消朦靈方治療[8-9]。鄭燕芳等[10]發現生脈散可通過抑制胰島細胞凋亡和壞死，保護胰島細胞，從而預防和治療糖尿病。徐靜等[11]利用視網膜光損傷小鼠模型發現，白蒺藜能提高視紫紅質和M-opsin的表達，對光感受器具有保護作用。密蒙花疏風清熱，養肝明目，退翳，古代便有治療眼部疾病的記載；赤芍的主要有效成分赤芍總苷可通過抗血小板聚集，延長血栓形成時間等多靶點干預達到抗凝抗栓和改善血液流變學的作用。

對照藥物羥苯磺酸鈣可抗氧化、抗炎，從而預防早期DR病變，其療效在體內體外研究中均得到了廣泛認可[12-14]；有學者發現羥苯磺酸鈣還可顯著降低糖尿病小鼠的神經膠質細胞活化和凋亡，達到防止氧化應激，并上調VEGF和PKCδ-p38 MAPK通路的糖尿病誘導，從而減少血管滲漏[15]。另外，羥苯磺酸鈣降低血液黏滯度，從而改善DR視網膜狀態。

本研究發現試驗組和對照組在治療后12周、隨訪6個月、12個月BCVA較治療前均有提高，有統計學意義（P＜0.05），而組間比較視力無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療12周后黃斑區視網膜厚度較前改善不明顯，可能與入組病例黃斑水腫較輕有關。試驗組和對照組治療12周后微血管瘤較前減少，有統計學意義。兩組治療后血液流變學各項指標均無統計學意義。但中醫證候積分治療后兩組均呈下降趨勢，有統計學意義。中醫證候療效方面比較，試驗組12周后總有效率是81.5%；對照組為51.8%，試驗組改善中醫證候的療效優于對照組。

綜上所述，本研究結果顯示明目消朦靈治療NPDR患者12周，在提高患者視力、減少視網膜微血管瘤數量、視網膜滲漏面積、改善患者中醫證候方面有效，無不良事件發生。中醫藥重視辨證論治、個性化治療，臨床療效持久，發揮中醫優勢治療DR仍任重道遠。雖然本研究觀察病例較少，但可為今后進一步深入研究提供參考。