針刺治療糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床療效及安全性的meta分析

徐嘉鈺，楊稀瑞，劉清嬌，孫河

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）是由糖尿病引起的高度特異性的微血管并發(fā)癥[1]，其典型特征為血管瘤、棉絨斑、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜微血管異常、視網(wǎng)膜新生血管形成等。主要由于高血糖狀態(tài)下引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞破壞所產(chǎn)生。在世界范圍內(nèi)，糖尿病及其并發(fā)癥已經(jīng)成為死亡的主要原因之一[2]，其患病率在世界范圍可達(dá)到10.2%[3]。截至2020年，DR患病人數(shù)將達(dá)600萬，其中對視功能產(chǎn)生威脅的患者數(shù)量將達(dá)134萬[4]。

目前，針對DR治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用激光光凝術(shù)、玻璃體切割手術(shù)及抗血管內(nèi)皮生長因子等治療手段為主[5]，但多數(shù)為有創(chuàng)治療[6]。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，針刺治療該病的優(yōu)勢日益凸顯，得到了國內(nèi)外的廣泛認(rèn)可。如丁鸝瑤等[7]提出針對非增殖期DR患者將調(diào)理脾胃針刺法與眼周針刺法相結(jié)合，賈瓊等[8]運(yùn)用“督脈陽虛”理論進(jìn)行針刺，董霏雪[9]則運(yùn)用電針治療，以肺腧、脾腧、腎腧等為主穴，疏密波刺激30 min，臨床效果均顯著。針刺治療DR的臨床文獻(xiàn)也在逐年增加，但中心性大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)較少，國內(nèi)也少有發(fā)表針刺治療DR的循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。現(xiàn)將針刺治療DR的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析（Meta-analysis），為臨床應(yīng)用針刺治療DR提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)以及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，無論文獻(xiàn)是否使用盲法及分配隱藏；（2）研究對象：DR為明確診斷者，符合美國眼科學(xué)會臨床指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，在具有可比性的前提下所納入的患者不限種族、年齡、性別等基線特征；（3）干預(yù)措施：治療組采用針刺治療或者針刺聯(lián)合療法（即針刺結(jié)合中醫(yī)治療或者西醫(yī)治療），不區(qū)分針刺的選穴、手法、針具規(guī)格、電針等；對照組：中醫(yī)治療或者西醫(yī)治療（除針刺治療）；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要包括視力、中醫(yī)癥候積分、總有效率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文章重復(fù)發(fā)表；(2)動物實(shí)驗(yàn)報道；(3)對照組為假針刺組；(4)療效指標(biāo)不規(guī)范；(5)實(shí)驗(yàn)設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)或數(shù)據(jù)不全；（6）排除個案報道、綜述及未有對照組的臨床實(shí)驗(yàn)研究；（7）無法獲取有效結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)報道。

1.2 檢索策略

運(yùn)用計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WangFang Data）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed，Cochrane library等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為2010年1月—2020年1月，并篩選相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)予以補(bǔ)充。中文主題檢索詞為“糖尿病視網(wǎng)膜病變”“針灸”“針刺”“針”；英文檢索詞為“diabetic retinopathy”“acupuncture”“moxibustion”“acupuncture and moxibustion”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名獨(dú)立研究員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取，并且雙方交叉核對，如有分歧，邀請第三研究員進(jìn)行討論解決。首先運(yùn)用EndNote9軟件建立數(shù)據(jù)庫并導(dǎo)入檢索到的文獻(xiàn)，初步排除重復(fù)文獻(xiàn)，隨后瀏覽文獻(xiàn)題目、目錄、摘要，篩選所需文獻(xiàn)，進(jìn)而閱讀全文，符合標(biāo)準(zhǔn)則可納入本次研究。將納入文獻(xiàn)整理成文獻(xiàn)特征表(包括作者、年限、樣本量、DR分期、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng))。

1.4 偏倚風(fēng)險評價

對所納文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具[10]進(jìn)行評價，該評價分為3個等級：低風(fēng)險、不清楚、高風(fēng)險。內(nèi)容為：是否為隨機(jī)分配；是否進(jìn)行分配隱藏；是否運(yùn)用盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報告研究成果；是否存在其它偏倚風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行分析。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.1，I2≤50%時，提示存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值的合成分析；反之，若P≤0.1，I2＞50%時，提示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值的合成分析。若P＜0.05，則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。效應(yīng)尺度指標(biāo)分為計數(shù)資料選擇比值比(odds ratio，OR)及計量資料選擇權(quán)重均數(shù)差（standardized mean difference,SMD），均計算95%可信區(qū)間（Confidence Interval,CI），并作出森林圖，檢測發(fā)表偏倚則采用“倒漏斗圖”。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)97篇，其中CNKI 24篇、CBM 19篇，VIP 17篇、WangFag Data 34篇、Pubmed 3篇、Cochrane library 0篇。篩選排除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余37篇，初篩后排除文獻(xiàn)綜述、重復(fù)發(fā)表、會議論文、專家經(jīng)驗(yàn)等剩余23篇。閱讀全文后進(jìn)行復(fù)篩，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，最終納入研究文獻(xiàn)15篇[9,11-24]（圖1）。

2.2 納入研究基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

本次研究共納入15篇符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，樣本量為1145例，治療組為579例，對照組為566例（表1）。治療組為針刺聯(lián)合療法，包括針刺聯(lián)合中藥，中藥多為益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎的自擬湯劑，予受試者早晚兩次口服；針刺聯(lián)合西藥，西藥主要為羥苯磺酸鈣。對照組為中醫(yī)治療或者西醫(yī)治療（不包括針刺治療）。

表1 文獻(xiàn)基本特征表

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具進(jìn)行評價。評價結(jié)果：（1）有2篇文獻(xiàn)未提及分配具體方法；（2）所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法；（3）所有文獻(xiàn)均未提及選擇性報告結(jié)局指標(biāo)，不清楚是否存在選擇性報告研究結(jié)果；（4）所有文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)完整(圖2、3)。

2.4 研究結(jié)果

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價概述

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價圖

2.4.1中醫(yī)癥候積分 共4篇[9,22-24]文獻(xiàn)報道針刺治療DR后中醫(yī)癥候積分的變化情況。各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.05，I2=95%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果示，針刺作治療組與對照組的中醫(yī)癥狀積分相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-7.04,95%CI[-10.87,-3.21],Z=3.60,P=0.000），提示針刺治療DR能夠改善中醫(yī)癥候積分MD值，且優(yōu)于對照組（圖4）。

2.4.2視力 共7篇文獻(xiàn)[9,11-14,17-18,23]報道針刺治療DR視力變化情況，其中1項研究[11]記錄數(shù)據(jù)方法與其他數(shù)據(jù)不同，故本次分析不將其納入研究范圍。納入研究的6篇[9,12-14,17-18,23]，各研究間具有異質(zhì)性（I2=78%，P=0.000），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果示，針刺作治療組與對照組的視力相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=0.15,95%CI[0.09,0.20],Z=4.90,P=0.000），提示針刺治療DR能夠提高視力MD值，且優(yōu)于對照組（圖5）。

2.4.3總有效率 共有13篇[9,11-22]文獻(xiàn)報道針刺治療DR總有效率的變化情況。各研究間具有同質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果示，針刺作治療組與對照組的總有效率相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.91,95%CI[2.13,3.98],Z=6.66,P=0.000），提示針刺治療DR總有效率優(yōu)于對照組（圖6）。

2.4.4發(fā)表偏倚 運(yùn)用RevMan5.3軟件對總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。總體所見漏斗圖兩側(cè)對稱性尚可，本次納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小。說明本研究納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，考慮可能與樣本量較少及文獻(xiàn)質(zhì)量不高等因素有關(guān)（圖7）。

2.4.5不良反應(yīng) 共納入15篇文章，其中有3篇[13,17,20]提及不良反應(yīng)。因其中1篇[20]未發(fā)生不良反應(yīng)，1篇[17]未提及明確數(shù)據(jù)，故無法進(jìn)行合并。任軍鵬[13]納入治療組47人，試驗(yàn)組45人，其不良反應(yīng)發(fā)生率為試驗(yàn)組4.26%，治療組20%，并未提及癥狀以及針對措施；曹樂君[17]在研究中提及少數(shù)有針刺后出血的情況，在進(jìn)行按壓止血后好轉(zhuǎn)；劉潔梅[20]在治療過程中觀察患者的肝功、腎功指標(biāo)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。其余研究均未提及不良反應(yīng)，未提及原因可能有：（1）未發(fā)生不良反應(yīng)；（2）未將不良反應(yīng)納入觀察指標(biāo)內(nèi)。

圖4 中醫(yī)癥候積分meta分析森林圖

圖5 視力meta分析森林圖

圖6 總有效率meta分析森林圖

圖7 針刺治療DR總有效率漏斗圖

3 討論

DR屬于中醫(yī)“消渴目病”“消渴內(nèi)障”范疇，其基本病機(jī)是氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻，治以益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為基礎(chǔ)，根據(jù)病情的不同階段，可選用不同治法。針刺可通過局部與全身辨證治療，以養(yǎng)陰潤燥、補(bǔ)益肝腎，使氣血運(yùn)行暢通、陰陽調(diào)和、目絡(luò)通暢。有研究表明[25]，針刺具有改善視覺電生理、眼部循環(huán)、血壓、血脂、DR患者體質(zhì)量等作用。張智龍等[26]運(yùn)用調(diào)理脾胃針法進(jìn)行治療，改善了患者血糖、一氧化氮、內(nèi)皮素水平；付明舉等[27]以肝腧穴、腎腧穴以及眼周穴位等為主要穴位進(jìn)行針刺，明顯改善了患者視網(wǎng)膜中央動脈以及睫狀后動脈的血流速度；張虹等[28]通過對DR大鼠血液流變學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，針刺通過改變血液流變學(xué)，減輕視網(wǎng)膜缺血缺氧的狀態(tài)已達(dá)到改善視網(wǎng)膜微循環(huán)的目的。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DR的發(fā)病機(jī)制并非單一因素的作用。牛瑞等[29]發(fā)現(xiàn)，在增殖型DR患者中，其血清中卵泡抑素樣蛋白1（follistatin-like protein 1,FSTL1）基因及蛋白表達(dá)較正常人顯著增高；肖云蘭等[30]提出在增殖性DR中發(fā)現(xiàn)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3）及白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)通路呈高表達(dá)狀態(tài)，并且能夠影響相關(guān)因子的表達(dá)狀態(tài)；張鳳俊等[31]通過對DR發(fā)病機(jī)制的綜合研究提出，在高血脂、高血糖、高血壓等危險因素的影響狀態(tài)下，許多生物及化學(xué)機(jī)制作用其中，從而影響視網(wǎng)膜血管所在的內(nèi)環(huán)境，破壞其穩(wěn)定性，同時也破壞視網(wǎng)膜血管與視神經(jīng)之間的平衡狀態(tài)。由此可見，DR的發(fā)生不僅是微血管病變，同時也存在視神經(jīng)退行性改變[32]。張虹等[33]通過對糖尿病大鼠閃光視網(wǎng)膜電圖（flash electroretinogram,F-ERG）和視網(wǎng)膜電圖振蕩電位（oscillatory potentials,Ops）的研究發(fā)現(xiàn)，其振幅得到明顯恢復(fù)，提出針刺可以通過改善患者視覺電生理來達(dá)到治療目的。針刺治療在調(diào)節(jié)其微血管病變同時可以改善視神經(jīng)損傷狀態(tài)，在臨床治療時往往事半功倍。

本研究所納的15篇文獻(xiàn)，通過meta分析合并結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以針刺為主的聯(lián)合療法效果往往優(yōu)于單純運(yùn)用中藥或西藥治療，針刺聯(lián)合療法治療DR的臨床效果明顯。最終納入的15篇文獻(xiàn)中，均提及明確的針刺處方，經(jīng)過分析，其中18個穴位使用頻數(shù)較高，從高到低依次為睛明、三陰交、攢竹、足三里、太陽、瞳子髎、合谷、肝腧穴、腎腧穴、絲竹空、承泣、鳳池、太沖、脾腧穴、血海、四白、太溪、關(guān)元。通過分析本研究指標(biāo)的異質(zhì)性來源，可能存在以下因素：（1）各研究所選穴位存在一定差異；（2）各研究人群基線水平（病程、年齡、血糖控制狀態(tài)）的差異；（3）納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量中等，可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生不確定性。本研究尚存在一定的局限性：（1）樣本量少，缺少大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低，基線未做要求，部分結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高，對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。（3）納入文獻(xiàn)缺乏隨訪情況，無法評估遠(yuǎn)期治療效果；（4）多數(shù)文獻(xiàn)未提及治療過程中是否發(fā)生不良反應(yīng)，其安全性有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，針刺聯(lián)合療法治療DR效果明顯，尤其在改善視力、中醫(yī)癥候積分以及總體有效率方面。總而言之，在對于DR的治療上，針刺聯(lián)合療法具有較高的臨床價值，但是由于所納文獻(xiàn)的總體質(zhì)量，其結(jié)論仍需有大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)與基礎(chǔ)研究來提供循證依據(jù)。