首爾國立大學臨床研究體系對我國建設研究型病房的啟示

□ 姜雪 JIANG Xue 涂雅 TU Ya 何培欣 HE Pei-xin 來曉真 LAI Xiao-zhen 任超群 REN Chao-qun牛曉也 NIU Xiao-ye 劉一逸 LIU Yi-yi

臨床試驗研究是推進醫藥創新產業的關鍵環節，也是驗證藥物在人體內安全性和有效性的唯一方法，是醫藥創新成果獲得轉化應用的必經之路。我國臨床試驗研究的能力在過去十年中顯著提升，但整體而言我國在創新藥的關鍵臨床試驗中仍有一定差距。2017 年12 月，中國藥學會藥物臨床評價研究專業委員會、北京大學臨床研究所等7 個機構在京聯合發布的《推動臨床研究體系設計與實施，深化醫藥創新生態系統構建》報告中提出[1]，近3 年首創新藥多中心關鍵性研究牽頭研究者中鮮見中國研究者，牽頭研究者主要集中在歐美發達國家。創新藥早期臨床研究(尤其包括I 期臨床研究)中的關鍵技術經驗嚴重不足，核心技術人才極度匱乏。在創新藥早期臨床研究階段，尤其是全新靶點創新藥從首次人體試驗到驗證概念階段，從企業到醫療機構經驗都極度有限，這成為我國創新藥臨床研發的最大瓶頸。而研究型病房的建設則是幫助我們有力推動實施創新藥物臨床試驗研發的重要載體。

與此同時，2016 年發布的《“健康中國2030”規劃綱要》中明確指出我國要實現“健康科技創新整體實力位居世界前列”的目標[2]，這就需要我們盡快建設國家醫藥創新生態系統。因此加快研究型病房的建設對于解決優質臨床研究資源不足，以及創新臨床研究能力缺乏的瓶頸問題具有重要意義。

首爾國立大學醫院臨床試驗中心(Seoul National University Hospital Clinical Trials Center，SNUH CTC)建于1997 年，經過20 年的發展目前已經建立了流暢的機構運轉機制以及形成了較大的規模[3]。數據顯示，2009 年至2013 年的五年間，首爾國立大學醫院I 期臨床試驗的數量達到220 項，其中大多數是關于藥物的I 期臨床試驗，并且屬于全球首次在人體開展的臨床試驗也占有很大的比重。本文將通過對該醫院臨床研究體系架構的分析，從國際經驗中探討其對我國建設研究型病房的啟示。

首爾國立大學醫院簡介

首爾國立大學醫院(Seoul National University Hospital，SNUH)始建于1885 年，旨在發展成為全球領先的醫療機構，以不斷的變革和創新致力于提升韓國醫療產業的國際影響力[4]。目前有本院、兒童醫院、腫瘤醫院等6 個院區。SNUH 每年發表2500 篇SCI 文章，以完善的電子病歷系統(EMR)建立最頂尖的U-hospital 模型，與昆泰達成臨床研究合作關系被選為全球第8“Prime Site”。2013 年其在NIH 數據庫的臨床試驗注冊數量居全球第一，2015 年受托運營的阿拉伯聯合酋長國王立謝赫哈利法醫院開院。臨床研究方面，SNUH 通過建立開放和融合的全球醫學研究平臺“醫學研究創新中心”，樹立韓國研究中心“健康+科技”集群，并致力于通過研究創造收入。

首爾國立大學醫院生物醫學研究所

首爾國立大學醫院生物醫學研究所(SNUH Biomedical Research Institute，SNUH BRI)是韓國第一個也是最大的生物醫學研究中心[5]。最早期的研究部門于1978 年開始運營，設有24 個實驗室和20 個動物實驗室。隨著醫療實踐中臨床研究需求的不斷增加，1991 年更名為臨床研究所，并在1998 年5 月建立了達到國際水平的臨床研究設施。

臨床研究所通過系統性、組織化的運行，并與公立、國家和私人研究機構開展創新合作，提升了臨床和基礎研究水平。研究所主要職責包括開展生物醫學研究、臨床研究、基礎研究、藥物研發、醫療器械和新材料研發，實施新藥和醫療器械臨床試驗等，其下設倫理委員會、臨床試驗中心等。同時研究所還通過鼓勵開展為經濟增長做出貢獻的臨床研究項目，為公立和私立研究機構之間的合作發揮關鍵作用。

首爾國立大學醫院臨床試驗中心

首爾國立大學醫院臨床試驗中心屬于生物醫學研究所的一部分。臨床試驗中心按照《韓國藥物臨床試驗管理規范》(KGCP)、《臨床試驗管理規范指導原則》(ICH-GCP)和美國食品藥品監督管理局(FDA)等指導原則執行科學和倫理的臨床試驗，促進臨床研究達到先進水平并不斷提升其效率。首爾國立大學的教授以及為了產學研合作研究而具備適當條件的研究組均可以使用該中心。

中心的主要功能是提高基礎與臨床研究及產學研合作的科學性、倫理性，并為之執行有效的臨床試驗；為新藥和醫療器械進行功能及安全性評價、病理生理學研究；還同時提供基礎研究人員、研究設施及行政支持，并且在上市后的醫藥產品安全性評估以及多中心研究方面起協調作用。2009 年www.clinicaltrials.gov 發布了排名前30 的網站，首爾國立大學醫院臨床試驗中心排名第8。

臨床試驗中心的基本工作為藥物和治療的探索和確認，藥品(包括新藥)及醫療器械的功能和安全性評價，生物等效性研究開發新的抗癌藥物或新治療，I 期臨床試驗，藥動學／藥效學(PK/PD)橋接生物等效性生物利用度，多種族PK/PD 食物—藥物相互作用、藥物—藥物相互作用、特殊人群生物分析和生物標志物，糖尿病和內分泌測試，從第一階段到第四階段癌癥臨床試驗。

臨床試驗中心設有5 個部門，分別為：一般臨床試驗部門、癌癥臨床試驗部門、兒科臨床試驗部門、藥物代謝和效應動力學部門、教育和訓練部門。

臨床試驗中心總面積為1500 多平米，1998 年具備住院和門診服務職能，同時配備護理、檢驗和研究所需要的各種耗材及儀器設備。設有以健康志愿者和患者為對象進行臨床試驗的研究病房(46 張床)，專供Ⅰ期臨床試驗的門診(8 個)[3]。

病房：病房可使用首爾國立大學醫院綜合醫療信息系統的電腦系統，還具有受試者監護系統及搶救裝備儀器。為了受試者在住院期間享受空閑時間，備置了電視和3 臺錄像機，可以上網、游戲等。這里主要進行Ⅰ期臨床試驗和抗癌劑臨床試驗，糖尿病遺傳體和內分泌測試。另外有三間申辦者監控用的監查室。為了住院1 天以上的受試者，病房設有值班室。

門診：具有獨立的臨床試驗專用門診室。1 ～6 號診室是普通門診室，如果研究要求特殊環境(需要特定的溫度和濕度研究)，可使用7 ～8 號恒溫恒濕門診室。每間門診都可使用醫院醫療信息系統。

藥房：臨床試驗中心藥房與生物醫學研究所共同成立于1998 年，2011 年設立腫瘤臨床試驗中心藥房。中心藥房設1 人負責腫瘤臨床試驗和非腫瘤臨床試驗兩個藥房工作，每個藥房又分別有4 位臨床藥師管理藥物，9 位管理藥師協調管理全院的臨床研究。

化驗室：臨床試驗中心化驗室與本院檢驗科互聯進行志愿者的篩選檢查，以及選定適當的受試者執行研究后的安全性評價?？蛇M行血常規、生化、尿、血清檢查、凝血時間等基本測試之外，也可進行研究所需的其他檢查(如血小板凝集功能檢查、尿中藥物濃度等)，并通過自動化系統可以立即確認血液采集樣本，接收及檢查結果。同時該中心檢驗結果也加入大韓臨床質量管理協會及臨床實驗室認可機構標準(CAP)。

特殊功能研究室：特殊功能研究室為了評價試驗藥對人體臟器的影響，具備多種器材。主要包括：心肺功能研究室(研究藥物對心肺功能的作用)、代謝研究室(研究藥物對內分泌和代謝調控的影響)、恒溫恒濕室(恒溫恒濕條件下，研究試驗藥及皮膚作用藥)、腦神經功能研究室(阻斷100%外部電磁輻射，通過32 頻道、64 頻道、128 頻道等分析腦功能并研究試驗藥對神經系統的作用)等。

行政室：工作職責包括協調各部門業務、費用開發及申請、財務事項、出勤管理、臨床試驗相關培訓、各種會議相關事項、臨床試驗中心所需的行政業務等。

QI 部：QI 部(Quality Improvement)主要業務為全面提高臨床試驗質量，有1 名主管，5 名職員。職員具有一定的日語、漢語、英語能力，能與制藥公司溝通。QI 部的主要業務包括受試者監查、內部審核、院內臨床研究協調員(CRC)培訓和進修生招募、舉辦CRC 培訓課程、SOP 管理、職員培訓記錄管理、處理外部審核和審計等。

該研究所架構、機制給我們的啟示

研究型病房建設對發揮臨床醫院溢出效用，充分利用我國臨床資源優勢，促進健康產業的發展已經勢在必行。近幾年的研究也均指出國內在臨床研究以及臨床藥物試驗機構的建設上存在著一些問題。李見明等[6]研究指出，我國藥物臨床試驗整體水平還顯得有些落后，需要監管部門適時調整監管政策和自身職能，引導研究機構和申辦者順應藥物臨床試驗的發展要求而完善自身建設。但在如何通過研究型病房建設提升臨床藥物試驗機構研究和服務能力的研究中，相關領域的中文文獻卻非常少。我們以主題詞和關鍵詞為“臨床試驗中心建設”“科研病房”“研究型病房”在中國知網上均只找到1 篇文獻。同時中文研究中能提供關于如何建設研究型病房的參考資料基本沒有。因此從上述對首爾國立大學醫院的相關數據展示和分析中，對我們有如下的一些啟發。

1.國內醫院研究型病房的發展具有非常大的潛力。首爾國立大學醫院是韓國的公立醫院，從其規模數據來看，我們可以發現其醫療的整體情況與我國許多公立三甲醫院有類似的地方，比如床位規模、工作量、人員情況等(表1)。因此在臨床資源足夠支撐的情況下，通過借鑒首爾國立大學醫院在臨床試驗研究體系建設中的經驗，將會促進我國研究型病房建設取得進一步提升。

表1 首爾國立大學醫院與國內部分醫院規模比較

2.應定位于產學研一體化的重要環節。首爾國立大學醫院將其發展定位為致力于通過研究創造收入，以及生物醫學研究所主要支持并鼓勵開展為經濟增長做出貢獻的臨床研究項目，通過臨床研究嫁接生物醫藥產品市場，從而獲益，是其得以不斷發展的核心思想。這一點與我國當前臨床藥物試驗機構更多參與藥品和器械的臨床驗證工作，而非參與企業初始的研發設計和論證工作有所不同。

從首爾國立大學醫院的架構上可以看到，其首先構建起了一個多方合作的快速路徑。包括能嫁接基礎研究、企業研發、臨床醫院、臨床藥物試驗形成相互銜接的產學研一體化運行機制，建立起四方合作的通路，在研究發起和成果轉歸上形成閉環結構，從而加快藥物臨床試驗的研發工作。并在這種研發分工體系中，獲得自己的一份知識產權收益。從這種思路上我們可以很好地理解首爾國立大學醫院的Ⅰ期臨床試驗數量為何如此之多。

這種機制在美國國家癌癥研究所(NCI)和NIH 的臨床研究中心(CC)的管理運行中[7-8]，我們也同樣能夠發現。通過將臨床試驗作為產學研一體化的重要環節去發展，可以使基礎研究的成果與臨床試驗銜接的過程非常順暢與緊密，這也是臨床試驗應該具有的優勢和特點。

3.建立獨立運營的實體機構。臨床研究體系依附于實體機構。我國當前對于臨床藥物試驗機構在醫院中的功能定位究竟歸屬業務處室還是管理部門尚不明晰[9]，有的尚屬于科研處代管狀態。職責定位的不同決定了其人員聘用、功能設置等諸多方面工作，對于促進臨床研究的發展也起到決定性的影響。

首爾國立大學醫院臨床研究中心雖然隸屬于生物醫學研究所，但是一個獨立運行的實體部門，這有利于更好地協調醫院內的臨床試驗，同時有利于開展志愿者或患者招募工作。這些臨床研究機構內可以設立病房，即我們通常所說的研究型病房；可以設立門診，有獨立的藥房，以及受試者檢查空間和服務體系。研究型病房的設立更多是為了獨立的臨床研究機構建設服務，這也提醒我們在后續臨床研究機構建設過程中，要有序協調好常規針對患者診療的病房與臨床研究病房之間的關系。在組織架構上則要注重建立起專業化醫務人員、護理人員承接臨床試驗的團隊。

4.具備全方位服務的能力。首爾國立大學醫院臨床試驗中心的功能設置非常全面，具有行政管理和專業業務指導雙重職能，如臨床試驗質量控制、數據分析與安全、藥品管理等。團隊建設包括研究人員、醫生、護士、管理人員等，并對不同專業領域的臨床試驗有特定團隊人員對接服務。尤其值得注意的是在開展臨床試驗的同時，還設置對參與研究團隊的培訓功能，包括研究人員、CRC 人員以及研究生、志愿者。這些全面化功能的設置對于充分發揮臨床試驗中心的協調作用具有重要意義。

相對而言，目前國內臨床試驗機構的業務范圍略顯單一。一部分對試驗質量的管理評價沒有統一的評價指標體系，對如何正確評價臨床試驗質量管理知之甚少[10]。部分機構還存在臨床科室專業名稱在使用過程中的不統一[11]。雖然對這些當前問題相關學者也提出了一些政策建議，如加強藥物試驗的啟動會培訓、對試驗用藥的規范化管理[12]，要建立一套評價研究者是否能真正保證臨床試驗的體系[13]，要加強臨床協調員培訓[14]、加強質量控制[15]等等，但整體而言已做出改進或有明顯改觀的還相對較少。

小結

我國與韓國同處東北亞地區，文化相通，中韓之間臨床研究的差距整體而言相比西方發達國家不太明顯，因此首爾國立大學醫院研究型病房的建設理念和方式對于我們而言具有非常重要的借鑒意義。通過利用我們自身的體制優勢和管理方式，我國研究型病房建設助推臨床試驗研究的發展一定能取得顯著的成績。