吡格列酮聯合二甲雙胍治療2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的療效觀察

石紹奎，劉曉燕，陳開通，王 敏（通訊作者）

（江蘇省盱眙縣人民醫院藥劑科 江蘇 淮安 211700）

糖尿病是有較高發病率的非感染性慢性疾病，其中以2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus,T2DM）為主[1]。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）主要代表與酒精濫用無關、從非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及肝硬化的肝病的臨床譜，嚴重時可發展為肝硬化以及肝癌[2]。目前，NAFLD 是全球最常見的肝病，約占2 型糖尿病（T2DM）的75%，同時，2 型糖尿病約占NAFLD 患者的4%～46%，兩種疾病相互影響[3]。臨床研究表明，胰島素抵抗造成的肥胖、高脂血癥等代謝紊亂是NAFLD 的主要發病機制。然而，迄今為止尚無治療NAFLD 的特效藥物。二甲雙胍及吡格列酮為臨床常用的胰島素增敏劑。本文通過臨床比較吡格列酮聯合二甲雙胍與單純吡格列酮治療T2DM 合并NAFLD 的療效差異，以期為2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝脂肪肝的患者提供臨床治療方案。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年5 月—2018 年5 月本院門診及住院的60 例T2DM 合并NAFLD 患者，其中男36 例，女24 例，平均年齡47 歲。60 例患者隨機分為兩組，每組各30 例。兩組患者臨床一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床一般資料

1.2 診斷標準

2 型糖尿病診斷標準：患者空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L 或者糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%，口服糖耐量試驗2 h 血糖大于或等于11.1 mmol/L；NAFLD符合非酒精性脂肪性肝病診療標準；排除其他相關疾病導致的肝損傷。

1.3 治療方法

對照組給予吡格列酮（30 mg/片，30 mg/次，1 次/日，江蘇德源藥業股份有限公司）；觀察組給予吡格列酮30 mg/片（30 mg/片，30 mg/次，1 次/日，江蘇德源藥業股份有限公司）；二甲雙胍（250 mg/片，500 mg/次，3 次/日，北京京豐收藥業），療程3 個月。

1.4 檢測指標

檢測兩組患者在治療前及治療3 個月后肝臟CT 值、肝臟/脾臟CT 比值，以及血清ALT、AST、TG、TC 水平。生化項目檢測采用生化檢測儀（AU5821，美國貝克曼），CT 值檢測（somatom denition flash，德國西門子）。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行分析，計量數據結果以（± s）表示，采用t檢驗，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2.結果

觀察組及對照組在治療前后CT 值及生化指標差異有統計學意義；治療后兩組上述指標比較差異均有統計學意義（P均＜0.05），見表2。

表2 兩組脾臟CT 和肝功能及血酯比較

3.討論

近十幾年來，NAFLD 在全球的發病率逐年遞增，現已成為一項日益嚴重的公共衛生問題，其能夠從單純肝細胞脂肪變性進展為NASH，隨后惡化為非酒精性脂肪性肝硬化甚至是肝癌。目前，NAFLD 的具體發病機制還不明確。胰島素抵抗被證明與NAFLD 的發生、發展密切相關，NAFLD 也被認為是胰島素抵抗綜合征的肝臟表現[4]。胰島素抵抗能夠促進外周脂肪的動員和血清游離脂肪酸（FFA）水平升高，然而此時肝臟氧化以及FFA 的利用受到了限制，FFA 生成甘油三酯（TG）增多，而肝臟酯質的分泌減少，從而導致脂肪在肝臟的沉積。經過了第二次氧化應激的打擊，脂質過氧化反應能夠刺激NASH 的形成和肝星狀細胞的活化（HSC），最終導致肝纖維化和肝硬化的發生[4]。

二甲雙胍是一類重要的胰島素增敏劑，其能夠有效的改善NAFLD 及其代謝狀態。二甲雙胍能夠降低肝臟葡萄糖生成和轉移，將脂肪酸從甘油三酯生成轉移到線粒體βˉ氧化。二甲雙胍還能夠減少脂肪分化相關蛋白表達水平，脂肪分化相關蛋白的下調能夠增強脂肪酸的氧化，減少脂質合成，從而防止肝細胞中的脂質積累，有助于預防肝臟脂肪變性[5ˉ6]。噻唑烷二酮類是一類過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的高親和激動劑，代表藥物主要有吡格列酮和羅格列酮[7ˉ8]。研究發現噻唑烷二酮類藥物能夠顯著地提高組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗以及組織損傷，發揮抑制肝臟炎癥，膠原合成以及肝星狀細胞細胞活化的作用，改善肝臟早期纖維化的發生。

本文聚焦于吡格列酮與二甲雙胍聯合使用較單用吡格列酮對脂肪肝的治療效果之間的差異[9ˉ10]。結果表明吡格列酮與二甲雙胍聯合使用對脂肪肝的治療，優于單用吡格列酮的治療，患者的肝臟CT 值、肝臟/脾臟CT 值、及血生化值較單用吡格列酮組有統計學差異，這表明吡格列酮與二甲雙胍對糖尿病患者脂肪肝治療產生協同作用[11ˉ12]。這兩種類性藥物使用的互補的作用機制給胰島素抵抗有效聯合治療提供了機會，聯合治療能夠更好的改善Ⅱ型糖尿病中胰島素敏感性治療的缺陷，從而改善糖尿病患者脂肪肝狀況。除了對胰島素抵抗進行改善，吡格列酮和二甲雙胍聯合使用對ALT、AST、肝臟CT 值、肝臟/脾臟CT 值等值也具有良好的調節作用，發揮肝臟保護作用。