兒童單純性肥胖與甲狀腺功能的關(guān)系研究進(jìn)展

王詩(shī)佳，劉慶陽(yáng)

近年來(lái)伴隨著生活方式的改變，肥胖在全球范圍內(nèi)流行，兒童肥胖更呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，WHO報(bào)告顯示，8.3%的5～14歲兒童受到超重問(wèn)題的困擾[1]。我國(guó)的數(shù)據(jù)顯示，北京地區(qū)學(xué)齡前兒童超重率為10.69%，肥胖率為11.28%，嚴(yán)重危害了未成年人的身體健康，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生健康問(wèn)題[2-3]。目前已有大量國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)肥胖和甲狀腺功能之間存在著密切的聯(lián)系，并且關(guān)于以甲狀腺為新靶點(diǎn)治療肥胖策略正逐漸成為研究熱點(diǎn)。甲狀腺功能狀態(tài)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童尤為重要，關(guān)于兒童肥胖與甲狀腺功能的研究引起越來(lái)越多的關(guān)注。本文旨對(duì)兒童單純性肥胖與甲狀腺功能的關(guān)系作初步的探討。

1 兒童單純性肥胖與甲狀腺激素水平

甲狀腺激素是人體重要的內(nèi)分泌激素之一，具有促進(jìn)細(xì)胞組織分化、生長(zhǎng)發(fā)育成熟的作用，尤其對(duì)兒童骨骼和大腦發(fā)育尤為重要。張德甫等[4]采用1∶1配對(duì)的方式將肥胖患兒與體質(zhì)量正常者進(jìn)行對(duì)比，通過(guò)41對(duì)樣本研究發(fā)現(xiàn)肥胖組兒童游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)平均水平(19.88±6.83)pmol/L高于一般健康兒童的(16.83±7.22)pmol/L，與鄧玲[5][(1.98±0.21)μg/L∶(1.02±0.08)μg/L]、黃純等[6][(20.72±1.83)pmol/L∶(15.89±1.64)pmol/L]的結(jié)果一致。國(guó)外也有研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)肥胖兒童體內(nèi)的血清FT3水平和體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，說(shuō)明體質(zhì)量和FT3或可相互影響[7-8]，同時(shí)還觀察到FT3和促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)同時(shí)升高的現(xiàn)象，說(shuō)明患兒體內(nèi)可能出現(xiàn)激素抵抗現(xiàn)象。Reinehr等[9]發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象后，對(duì)246例肥胖樣本進(jìn)行了為期一年隨訪，數(shù)據(jù)表明體質(zhì)量下降后，血清FT3、TSH水平也有一定程度下降，進(jìn)一步證實(shí)兒童單純性肥胖與甲狀腺激素的相關(guān)性。國(guó)外兩位研究者也發(fā)現(xiàn)肥胖患兒有單純TSH升高現(xiàn)象分別占185例中的10.8%和938例中的12.8%[8,10]。總之，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)肥胖兒童TSH水平升高，血清游離甲狀腺素及FT3正常或輕度升高。

2 兒童單純性肥胖甲狀腺功能變化可能機(jī)制

2.1 瘦素與瘦素抵抗 目前普遍認(rèn)為，肥胖兒童的甲狀腺功能改變與瘦素及瘦素抵抗有關(guān)。瘦素是一種通過(guò)調(diào)節(jié)食欲和能量代謝來(lái)維持體內(nèi)脂肪含量的激素，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生，含量與人體中脂肪比例有關(guān)。肥胖兒童瘦素水平顯著升高，與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，與血清TSH水平也呈正相關(guān)。瘦素可以調(diào)節(jié)促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)和TSH分泌，其主要通過(guò)與瘦素受體結(jié)合作用于下丘腦室旁核中的前TRH神經(jīng)元，從而調(diào)節(jié)TRH基因表達(dá)。此外瘦素還具有與甲狀腺細(xì)胞上瘦素受體結(jié)合，使甲狀腺細(xì)胞數(shù)量增加，但同時(shí)又能抑制TSH誘導(dǎo)甲狀腺激素的合成、碘攝取以及鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA的表達(dá)。換言之，瘦素對(duì)于甲狀腺具有雙向調(diào)節(jié)作用[11]。有研究證實(shí)，肥胖兒童瘦素水平會(huì)顯著升高，而血清TSH與瘦素水平也呈正相關(guān)。有團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，采用外源性補(bǔ)充的方式人為提高健康樣本的血清瘦素水平，監(jiān)測(cè)到TSH的分泌受到抑制，間接升高了甲狀腺激素的水平[12]；同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)TSH水平升高，血清瘦素濃度同樣上升，且具有濃度依賴性[13-14]。此外，有團(tuán)隊(duì)通過(guò)用不同濃度瘦素體外培育大鼠垂體，發(fā)現(xiàn)TSH的釋放出現(xiàn)不同程度的降低，推測(cè)瘦素抑制了垂體組織中酶的活性，導(dǎo)致了TSH的分泌下降[15]。綜上可知，TSH會(huì)促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)瘦素的表達(dá)，但當(dāng)體內(nèi)瘦素水平升高時(shí)，TSH水平降低，與甲狀腺激素的反饋機(jī)制相似。

肥胖兒童瘦素水平較體質(zhì)量正常人群高，多存在一定程度的瘦素抵抗。此外，我們熟知的FT3是一種具有高度活性的甲狀腺激素，具有促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的線粒體增多變大，加速氧化磷酸化的作用，是一種提高代謝率、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育的激素。而肥胖患兒體內(nèi)FT3卻處于高水平，可能出現(xiàn)FT3抵抗現(xiàn)象，血清中瘦素與FT3呈正相關(guān)已經(jīng)得到證實(shí)[16-17]，故有研究推測(cè)原因是肥胖的患兒同時(shí)存在瘦素抵抗的現(xiàn)象，血液中瘦素水平高，卻不能發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致了這一現(xiàn)象。李愛(ài)美[18]的研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)——兒童和青少年單純性的肥胖與瘦素抵抗、生長(zhǎng)激素分泌減少有關(guān)。

目前瘦素或瘦素抵抗與甲狀腺功能的因果關(guān)系并不十分清楚，可能仍需進(jìn)一步研究。但總之，瘦素在肥胖與甲狀腺功能關(guān)系中的作用不容忽視。

2.2 脂肪組織對(duì)TSH影響 Nader等[19]研究數(shù)據(jù)表明肥胖兒童的血清TSH水平高于健康兒童，王詠波等[20]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠的甲狀腺激素受體β1基因表達(dá)較健康對(duì)照組明顯減少，所以當(dāng)體脂率上升時(shí)，甲狀腺激素受體的表達(dá)受到影響，與受體結(jié)合、發(fā)揮作用的有效分子減少，機(jī)體則利用自我調(diào)節(jié)機(jī)制代償增加激素的分泌，這與曲伸等[21]的肥胖患者血清甲狀腺激素和TSH濃度較高是機(jī)體為了維持正常生理活動(dòng)的代償性行為觀點(diǎn)相似。此外，有流行病學(xué)的橫斷面研究也顯示皮下脂肪組織的厚度與TSH水平成正比[22]。

國(guó)內(nèi)有研究證實(shí)通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清TSH水平與脂肪組織補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白中CTRP3、CTRP9呈正相關(guān)，且TSH以濃度依賴的方式促進(jìn)該因子的分泌，影響了脂代謝。

綜上可知，TSH與脂肪呈正相關(guān)，體脂率越高，TSH的代償分泌可能越嚴(yán)重；血清TSH水平越高，脂質(zhì)代謝受到消極影響越大，可見(jiàn)，如若不及時(shí)干預(yù)，控制體質(zhì)量，患兒機(jī)體將長(zhǎng)期處于惡行循環(huán)狀態(tài)。

大量研究均已發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗指數(shù)與血清TSH水平呈正相關(guān)，胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病因素，導(dǎo)致機(jī)體胰島素敏感性降低，代償性分泌胰島素，引發(fā)高胰島素血癥甚至2型糖尿病[23]。

2.3 線粒體生理功能受損 線粒體是能量代謝中重要的化學(xué)反應(yīng)場(chǎng)所，線粒體功能障礙與肥胖高度相關(guān)，機(jī)體體脂率過(guò)高，線粒體出現(xiàn)功能障礙，抑制了生物合成，增加線粒體自噬及活性氧產(chǎn)生，機(jī)體代謝變慢，加重肥胖程度。該狀態(tài)長(zhǎng)期持續(xù)，線粒體數(shù)量減少，存在于線粒體中的甲狀腺激素受體也相對(duì)減少，可能是間接導(dǎo)致血清TSH升高的原因。Wilms等[24]團(tuán)隊(duì)用64例樣本進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)超重組表現(xiàn)為TSH升高，基礎(chǔ)代謝率低。而運(yùn)動(dòng)對(duì)可以一定程度糾正線粒體生物合成的抑制并使其活性增加。Jaspers等[25]對(duì)小鼠進(jìn)行了一段時(shí)間的游泳訓(xùn)練，結(jié)果顯示無(wú)論是14 d還是30 d，訓(xùn)練后小鼠皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪線粒體的生物合成均顯著增加。有研究者曾假設(shè)肥胖者存在基礎(chǔ)代謝率下降或線粒體對(duì)甲狀腺激素抵抗，可能還需進(jìn)一步研究得到證實(shí)。

2.4 兒童肥胖與甲狀腺自身抗體的關(guān)系 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道肥胖患者患自身免疫性甲狀腺疾病風(fēng)險(xiǎn)高于體質(zhì)量正常人[26]，但關(guān)于兒童肥胖的發(fā)生是否與自身免疫性甲狀腺病相關(guān)仍有很大的爭(zhēng)議。Grandone等[27]研究表明肥胖兒童甲狀腺自身抗體的陽(yáng)性率為7.7%，并經(jīng)超聲證實(shí)為自身免疫性甲狀腺疾病。Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)肥胖與自身免疫性甲狀腺疾病的間接關(guān)系，甲狀腺自身免疫相關(guān)抗體的陽(yáng)性率與瘦素水平正相關(guān)，可能是由于肥胖導(dǎo)致了瘦素抵抗，進(jìn)而引發(fā)了甲狀腺生理代謝異常和自身免疫改變，從而導(dǎo)致了抗體陽(yáng)性。而de Vries等[29]研究結(jié)果表明，自身免疫性甲狀腺疾病雖是兒童獲得性甲狀腺功能減退癥最常見(jiàn)的原因，但獲得性甲狀腺功能減退癥與肥胖并無(wú)關(guān)聯(lián)。因此，自身免疫性甲狀腺病是否為引起肥胖兒童甲狀腺功能改變的主要原因，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 肥胖管理對(duì)甲狀腺功能的影響

多項(xiàng)研究表明，無(wú)論是生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療，在肥胖人群體質(zhì)量有效控制后，甲狀腺激素及TSH水平基本恢復(fù)正常，這說(shuō)明肥胖人群TSH水平升高可隨體質(zhì)量下降而下降[28-30]。由此可見(jiàn)，TSH輕度升高更像是肥胖的結(jié)果而不是引起肥胖的原因。

而對(duì)于兒童單純性肥胖人群，不推薦藥物治療和手術(shù)治療，建議采用生活方式干預(yù)，從增加消耗和控制攝入兩方面入手：加強(qiáng)鍛煉，無(wú)氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)肌纖維增粗、增加耗氧量；同時(shí)配合合理飲食，減少攝入油炸、膨化等烹飪方式制作的食品，增加攝入飽腹感強(qiáng)，熱量更低的主食，配合優(yōu)質(zhì)蛋白、新鮮水果蔬菜等。雖然Vagenakis等[31]團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，禁食可以使血清中三碘甲狀腺原氨酸濃度下降，且效果明顯，但并不建議兒童采取禁食方式控制體質(zhì)量，一方面Eisenstein等[32]研究表明禁食期間，血清反三碘甲狀腺原氨酸的代謝清除率下降。這就造成血清中反三碘甲狀腺原氨酸水平上升、三碘甲狀腺原氨酸水平下降的情況，機(jī)體代謝率相對(duì)降低，更加不利于體脂的減少。另一方面，兒童青少年身體正處于生長(zhǎng)發(fā)育的重要階段，需要充足的能量和營(yíng)養(yǎng)。禁食的方式不僅可能影響兒童的正常成長(zhǎng)、生活，而且極易導(dǎo)致饑餓后暴飲暴食，使體質(zhì)量陷入惡性循環(huán)。

4 基于甲狀腺為靶點(diǎn)的肥胖治療研究進(jìn)展

4.1 甲狀腺激素及選擇性受體激動(dòng)劑 甲狀腺激素具有提高代謝率的生理作用，理論上可以降低體脂率，但由于甲狀腺激素受體在腦組織、心、肝臟、脂肪組織中均有分布，故降低體脂，提高代謝率的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)交感神經(jīng)興奮而引起心悸，骨代謝提高造成骨質(zhì)流失等副作用。雖然甲狀腺激素在兒童及青少年生長(zhǎng)發(fā)育中的作用也不容忽視，然而前面已提到，目前的臨床證據(jù)TSH輕度升高更像是肥胖的結(jié)果而不是引起肥胖的原因，因此肥胖兒童TSH輕度升高不建議應(yīng)用甲狀腺激素治療。

近年來(lái)，針對(duì)于甲狀腺激素受體兩種亞型(TRα、TRβ)分布不同，提出了選擇性激動(dòng)表達(dá)在脂肪和肝臟組織中的β受體(TRβ)，既能夠選擇性的增加了機(jī)體對(duì)脂質(zhì)的消耗，降低體脂率和膽固醇，又不會(huì)出現(xiàn)心率增快等副作用，將來(lái)其可能成為一類新型治療肥胖和血脂紊亂的藥物，但仍需更多的臨床證據(jù)加以驗(yàn)證。是否適用于生長(zhǎng)發(fā)育旺盛的青少年兒童，更缺乏基礎(chǔ)和臨床研究。

4.2 促甲狀腺激素釋放激素 基于TRH治療肥胖的研究近年來(lái)走入人們視線，但相關(guān)研究仍處于動(dòng)物水平。Landa等[33]團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)間腦TRH(dTRH)作為獨(dú)立于甲狀腺之外參與血壓調(diào)節(jié)的一種激素，通過(guò)造模過(guò)度表達(dá)dTRH的轉(zhuǎn)基因小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，盡管實(shí)驗(yàn)組對(duì)食物和水的消耗量更大，但在實(shí)驗(yàn)組小鼠具有更低的體質(zhì)量和更高的血壓及心率。同時(shí)在實(shí)驗(yàn)組小鼠尿液檢測(cè)到更高的去甲腎上腺素的排泄，說(shuō)明過(guò)度表達(dá)dTRH的小鼠通過(guò)興奮交感神經(jīng)，來(lái)增加代謝，進(jìn)而調(diào)節(jié)體質(zhì)量。Alvarez-Salas等[34]團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TRH和α-黑色素細(xì)胞刺激素在下丘腦和中腦系統(tǒng)中表達(dá)，伏隔核作為中腦系統(tǒng)的一部分，具有處理攝食欲望的作用，α-黑色素細(xì)胞刺激素給藥48 h禁食大鼠，之后的2 h內(nèi)大鼠攝食量下降。Pierpaoli等[35]通過(guò)對(duì)比也發(fā)現(xiàn)每天注射TRH的肥胖小鼠相較于對(duì)照組，對(duì)三酰甘油動(dòng)員更積極，體質(zhì)量更低。但綜上所述，TRH相關(guān)藥物的研究均處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，更不推薦兒童使用相關(guān)機(jī)制藥物進(jìn)行肥胖治療。

4 結(jié)語(yǔ)

全球未成年人的肥胖問(wèn)題日益嚴(yán)重，為社會(huì)和兒童自身都帶來(lái)了消極影響，近年來(lái)已成為重要的公共衛(wèi)生健康問(wèn)題，從學(xué)校和社會(huì)的角度，應(yīng)督促加強(qiáng)日常的戶外活動(dòng)時(shí)間；兒童甲狀腺疾病癥狀不易察覺(jué)[36]，故家長(zhǎng)應(yīng)注意關(guān)注肥胖兒童甲狀腺功能和內(nèi)分泌激素的篩查，必要時(shí)可配合甲狀腺超聲篩查。同時(shí)正確引導(dǎo)兒童青少年，保持積極向上，心情愉悅。單純性肥胖和甲狀腺功能之間的存在確切的聯(lián)系，其機(jī)制研究認(rèn)為瘦素可能是連接肥胖兒童體質(zhì)量狀態(tài)和甲狀腺功能的橋梁，是目前較為公認(rèn)的假說(shuō)。基于甲狀腺為靶點(diǎn)的藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝影響肥胖，但是TSH輕度升高更像是體質(zhì)量增加的適應(yīng)性改變，而不是引起肥胖的原因。因此，不推薦這部分單純性肥胖兒童應(yīng)用甲狀腺激素治療。TRβ選擇性激動(dòng)劑是否能用于治療兒童肥胖仍有待研究。