推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染的Meta分析

楊莉麗，李吉磊，王盼盼，劉小渭，張焱

反復(fù)呼吸道感染(repeated respiratory tract infection，RRTI)是一種常見的小兒疾病，病因復(fù)雜難辨，指一年內(nèi)上、下呼吸道感染反復(fù)出現(xiàn)，超過規(guī)定次數(shù)范圍[1]。3歲以下的嬰幼兒較常見，該疾病病情易反復(fù)，病情延續(xù)時(shí)間長，影響兒童的正常生長發(fā)育和身心健康，容易引發(fā)他病，導(dǎo)致各種慢性消耗病，損害臟器及免疫系統(tǒng)功能。西醫(yī)常采用免疫治療和營養(yǎng)治療[2]。目前，中醫(yī)治療小兒RRTI取得一定療效，治療主要有內(nèi)治和外治法。而推拿療法是中醫(yī)治療小兒RRTI的常用療法之一，因其具有簡便、安全等優(yōu)點(diǎn)，故在臨床上被廣泛使用。近年來，有關(guān)推拿治療此病的文獻(xiàn)報(bào)道較多，總有效率良好，但未整體確定其治療效果是否高于其他療法。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，搜集國內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于小兒RRTI的臨床研究類文獻(xiàn)，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的原理和方法對(duì)單獨(dú)使用推拿手法或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法治療小兒RRTI的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以供臨床研究參照。

1 資料與方法

1.1 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCT，無語種及發(fā)表限制。

1.1.2 研究對(duì)象 符合RRTI的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：小兒推拿治療或小兒推拿聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；對(duì)照組：常規(guī)西醫(yī)治療或在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用其他西藥或者空白對(duì)照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平、中醫(yī)證候積分、T淋巴細(xì)胞(CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)水平。

1.1.5 排除文獻(xiàn) 無法獲取全文、綜述類、文章數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重錯(cuò)誤、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類、非隨機(jī)對(duì)照文章、除小兒推拿和常規(guī)對(duì)癥治療存在其他聯(lián)合用藥或干預(yù)措施的文獻(xiàn)均給予排除。

1.2 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、The Cochrane Library、CBM；檢索詞:“小兒推拿(tuina)”“推拿按摩(massage treatment)”“推拿治療(Tuina Massage)”“反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections)“復(fù)感兒(RRTI)”。聯(lián)合手工檢索，對(duì)選入的文獻(xiàn)附錄的參考文獻(xiàn)進(jìn)行查詢。時(shí)間為自建庫至2020年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選 采取2名研究者根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)分別獨(dú)立進(jìn)行，出現(xiàn)無法判斷是否可以納入的文獻(xiàn)，則采用研究者討論的方法或者請(qǐng)第三方評(píng)判。篩選流程：(1)用NoteExpress對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行查重；(2)收錄的文獻(xiàn)進(jìn)行剔除，通過閱讀排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；(3)通過閱讀全文，對(duì)于不能確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行再次篩選，決定是否納入。

1.4 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)處理 收集的資料使用Excel進(jìn)行所需資料提取，內(nèi)容主要為主要作者、病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、年份、結(jié)局指標(biāo)等。研究出現(xiàn)一個(gè)或者多個(gè)共同干預(yù)組時(shí)，使用Cochrane軟件，進(jìn)行分組，并合并，把多臂試驗(yàn)變?yōu)殡p臂試驗(yàn)。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具嚴(yán)格執(zhí)行，使用Revman 5.3“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)內(nèi)容:(1)隨機(jī)方法；(2)分配隱藏；(3)雙盲法；(4)結(jié)局評(píng)估中的盲法性；(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；(6)發(fā)表偏倚；(7)其他偏倚。對(duì)文獻(xiàn)偏倚作風(fēng)險(xiǎn)高低、納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。針對(duì)所納入的數(shù)據(jù)研究間可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素分別進(jìn)行亞組分析。用I2檢驗(yàn)評(píng)估研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性并以50%為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析或者進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初檢文獻(xiàn)600篇，經(jīng)軟件查重、閱讀文獻(xiàn)題目及摘要后篩除424篇，共納入176篇進(jìn)行全文評(píng)估，最后納入17篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本信息 見表1。表1中納入的17項(xiàng)文獻(xiàn)中患者病例數(shù)共計(jì)1 858例，治療組931例，對(duì)照組927例。治療組干預(yù)措施為小兒推拿或小兒推拿聯(lián)合常規(guī)療法，對(duì)照組中2篇[9，12]文獻(xiàn)干預(yù)措施為玉屏風(fēng)顆粒，3篇文獻(xiàn)給予空白對(duì)照[11，14，19]，8篇文獻(xiàn)予常規(guī)西醫(yī)治療[5-7，15，17-18，20-21]，1篇研究予常規(guī)抗感染加維生素AD[10]，1篇研究予中藥[8]，1篇研究予匹多莫德[16]，1篇研究予西醫(yī)常規(guī)加匹多莫德加推拿[13]。

表1 納入文獻(xiàn)基本數(shù)據(jù)

2.3 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果：(1)納入研究中6篇[5-6，8，10，19-20]均指出了隨機(jī)方法，為“l(fā)ow risk”，11篇研究[7，9，11-18，21]僅描述為隨機(jī)，為“unclear risk”。(2)17篇研究均未說明隱藏方法，為“unclear risk”。(3)雙盲法：17篇研究均未提出雙盲，為“unclear risk”。(4)所有研究均有明確療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為“l(fā)ow risk”。(5)納入研究中4篇[11-12，14，19]說明了脫落病例，原因?yàn)槭гL，為“high risk”，13篇[5-10，13，15-18，20-21]研究無脫落病例，均為“l(fā)ow risk”。(6)17篇研究均說明了預(yù)先指定的結(jié)局指標(biāo)，為“l(fā)ow risk”。(7)納入的12篇文獻(xiàn)無明顯其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)，均為“l(fā)ow risk”，納入的5篇[9，13，15，17，19]文獻(xiàn)其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)，均為“unclear risk”。結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率評(píng)價(jià) 所納入研究中，有15項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=12.72，I2=0%，判定為無異質(zhì)性，Meta分析結(jié)果：[OR=4.66，95%CI(3.39，6.40)，P<0.000 01]，表明研究數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，小兒推拿治療小兒RRTI總有效率高于常規(guī)治療(見圖3)。

圖3 小兒推拿治療小兒RRTI總有效率相比森林圖

2.4.2 IgA免疫球蛋白 所納入研究中，11篇[6-8，10，12-18]報(bào)道了IgA的指標(biāo)變化情況，共計(jì)1 191例患者，包括治療組596例及對(duì)照組595例，Meta分析結(jié)果示：MD=0.32，95%CI(0.18，0.47)，P<0.000 01，提示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=94%，表示異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)，觀察異質(zhì)性變化，得出異質(zhì)性均I2>90%，異質(zhì)性仍較大，與剔除前變化差異較小，說明此次Meta分析結(jié)果具有穩(wěn)健性、可信性，結(jié)果提示治療組在提高IgA免疫球蛋白方面優(yōu)于對(duì)照組(見圖4)。

圖4 IgA免疫球蛋白水平森林圖

2.4.3 IgG免疫球蛋白 所納入研究中，11篇[6-8，10，12-18]報(bào)道了IgG變化情況，共計(jì)1 191例患者，包括治療組596例及對(duì)照組595例，Meta分析結(jié)果：MD=1.85，95%CI(1.09，2.61)，P<0.000 01，提示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=95%，異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)，觀察異質(zhì)性變化，得出異質(zhì)性均I2≥92%，異質(zhì)性仍較大，與剔除前變化差異較小，說明此次Meta分析結(jié)果具有穩(wěn)健性、可信性，提示治療組在提高IgG免疫球蛋白方面較對(duì)照組顯著(見圖5)。

圖5 IgG免疫球蛋白水平森林圖

2.4.4 IgM免疫球蛋白 所納入研究中，11篇[6-8，10，12-18]報(bào)道了IgM的變化情況，共計(jì)963例患者，包括治療組482例及對(duì)照組481例，Meta分析結(jié)果：MD=0.18，95%CI(0.03，0.33)，P=0.02<0.05，提示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=90%，異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)，觀察異質(zhì)性變化，得出異質(zhì)性均I2≥85%，異質(zhì)性仍較大，與剔除前變化差異較小，說明此次Meta分析結(jié)果具有穩(wěn)健性、可信性，提示治療組在降低IgM免疫球蛋白方面較對(duì)照組顯著(見圖6)。

圖6 IgM免疫球蛋白水平森林圖

2.4.5 CD3免疫T細(xì)胞 本次所納入的研究中，僅有6項(xiàng)[5，7，12-14，16]研究報(bào)告了用藥前后兩組CD3免疫T細(xì)胞水平。所納入研究中，共計(jì)653例患者，包括治療組327例及對(duì)照組326例。CD3變化Meta分析結(jié)果：MD=2.56，95%CI(0.80，4.33)，P=0.004<0.05，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，I2=93%，異質(zhì)性較大(見圖7)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。進(jìn)行敏感性分析，剔除[8-9]結(jié)果顯示(P=0.26，I2=26%)，無明顯異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源可能與治療組藥物選擇有關(guān)。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果示：MD=2.32，95%CI(1.39，3.26)，P<0.000 01，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組在提高CD3免疫T細(xì)胞水平方面較對(duì)照組較顯著(見圖8)。

圖7 小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD3免疫T細(xì)胞水平森林圖

圖8 剔除后小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD3免疫T細(xì)胞水平森林圖

2.4.6 CD4免疫T細(xì)胞 本次所納入的研究中，僅有6項(xiàng)[5-7，12，14，16]研究報(bào)告了用藥前后兩組CD4免疫T細(xì)胞水平。所納入研究中，共計(jì)697例患者，包括治療組349例及對(duì)照組348例。CD4變化Meta分析結(jié)果：MD=4.53，95%CI(1.55，7.50)，P=0.003，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=93%，異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)，重新進(jìn)行分析，得出異質(zhì)性均I2≥90%，異質(zhì)性仍較大，未見到明顯影響其異質(zhì)性結(jié)果的文獻(xiàn)，說明此次Meta分析結(jié)果具有穩(wěn)健性、可信性，治療組在提高CD4免疫T細(xì)胞水平方面較對(duì)照組較顯著(見圖9)。

圖9 小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD4免疫T細(xì)胞水平森林圖

2.4.7 CD8免疫T細(xì)胞 本次所納入的研究中，僅有4項(xiàng)[6-7，12，16]研究報(bào)告了用藥前后兩組CD8免疫T細(xì)胞水平。所納入研究中，共計(jì)390例患者，包括治療組195例及對(duì)照組195例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=69%，異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，CD8變化Meta分析結(jié)果：MD=-0.40，95%CI(-1.17，0.37)，P=0.31，差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖10)。

圖10 小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD8免疫T細(xì)胞水平森林圖

2.4.8 CD4/CD8免疫T細(xì)胞 本次所納入的研究中，僅有6項(xiàng)[5-7，12-14]研究報(bào)告了用藥前后兩組CD4/CD8免疫T細(xì)胞水平。所納入研究中，共計(jì)663例患者，包括治療組332例及對(duì)照組331例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%，異質(zhì)性無，選擇固定效應(yīng)模型，CD4/CD8變化Meta分析結(jié)果：MD=0.32，95%CI(0.27，0.37)，P<0.000 01，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組在提高CD4/CD8免疫T細(xì)胞水平方面較對(duì)照組較顯著(見圖11)。

圖11 小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD4/CD8免疫T細(xì)胞水平森林圖

2.4.9 中醫(yī)證候積分 本次所納入的研究中，有2項(xiàng)描述了用藥前后兩組中醫(yī)證候積分的水平，所納入研究中。共計(jì)127例患者，包括治療組64例及對(duì)照組63例，Meta分析結(jié)果MD=-0.83，95%CI(-1.39，-0.27)，P=0.004，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=83%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果得出治療組在改善中醫(yī)證候方面較對(duì)照組較顯著(見圖12)。

圖12 小兒推拿治療小兒RRTI中醫(yī)證候積分的水平森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估 使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚性分析，見圖13，分布不對(duì)稱，提示發(fā)表存在偏倚。

圖13 小兒推拿治療小兒RRTI偏倚性分析漏斗圖

3 討論

RRTI主要與機(jī)體正氣不足有關(guān)。治療以扶正固本為主。推拿最早記錄在《幼科發(fā)揮》，是以中醫(yī)基本理論為基礎(chǔ)，主要用于調(diào)節(jié)臟腑、精氣血精液。可以達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)、增強(qiáng)身體免疫力、增強(qiáng)體質(zhì)的作用。小兒推拿是將特定的手法與身體上的穴位相結(jié)合的方式來發(fā)揮對(duì)機(jī)體的治療作用，雖是一種純物理療法，但也發(fā)揮著類似藥物作用。本研究主要從總有效率、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及T淋巴細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)指標(biāo)水平、中醫(yī)證候積分系統(tǒng)評(píng)價(jià)小兒推拿治療RRTI的有效性。Meta分析結(jié)果表明，小兒推拿對(duì)小兒反復(fù)呼吸道疾病治療效果較好，可以提升免疫功能，改善機(jī)體癥狀，且小兒推拿操作簡便、安全，更易于被患兒及家長接受。現(xiàn)代臨床研究也多次證實(shí)推拿療法用于治療本病的療效，王之虹等[22]通過設(shè)置三組對(duì)照驗(yàn)證背部推拿手法對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)影響，結(jié)果證實(shí)背部推拿手法對(duì)免疫抑制家兔免疫細(xì)胞CD3+、CD4+、自然殺傷細(xì)胞和IgM的顯著提升作用。王京良等[7]通過對(duì)兩組患者臨床癥狀、發(fā)病次數(shù)等減少率，治療前后免疫細(xì)胞水平進(jìn)行臨床對(duì)比，驗(yàn)證了推拿能有效提高RRTI患者T淋巴細(xì)胞亞群和免疫球蛋白水平，臨床療效確切。

小兒推拿或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法在治療小兒RRTI方面有效，但仍存在一些局限性，如：(1)所納入文獻(xiàn)質(zhì)量整體偏低，部分文獻(xiàn)未說明隨機(jī)方法及是否使用盲法。(2)雖然每項(xiàng)研究中均具備明確的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)，但各文章相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。(3)因各研究的初始數(shù)據(jù)或測量方法不統(tǒng)一，關(guān)于結(jié)局指標(biāo)的Meta分析中存在較大的異質(zhì)性。未來研究中，應(yīng)盡可能采納更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所研究應(yīng)具備詳細(xì)試驗(yàn)步驟及方案，采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，為了確保研究中治療組及對(duì)照組間各指標(biāo)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，需要對(duì)選入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)病例的各項(xiàng)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，這樣研究更具有可比性，才能更好地指導(dǎo)小兒推拿治療小兒RRTI運(yùn)用于臨床。