麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎隨機對照研究的療效Meta分析

蔣慧，鄭新，曾言敏，馬玉萍，彭文禹

肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是由肺炎支原體感染引起的急性呼吸道感染和肺部炎癥，主要表現為干咳、發熱、乏力等。MPP常年皆可發病，易引起局部流行。青少年、兒童是MPP的高發人群，其發病率占小兒肺炎的20%左右[1]。研究表明，20世紀90年代后，肺炎支原體是小兒呼吸道疾病感染的主要原因[2]。幾乎近一半的兒童社區獲得性肺炎是由肺炎支原體感染所致[3]。這些數據表明MPP已成為兒科的常見病。若是延誤治療，可導致心肌炎、腎炎、溶血性貧血等多系統功能損害，甚至引起患兒死亡[1]。由此可見，小兒MPP是兒科醫生廣泛關注的臨床問題，探尋一種快捷、有效安全的治療方式刻不容緩。目前臨床上對MPP的治療多選用大環內酯類抗生素，阿奇霉素序貫治療法進行治療。但也存在著一定的不足之處，如存在消化道癥狀、皮疹瘙癢等副作用、與其他藥物的相互作用等。

近年來多數臨床研究對麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效結論相同，均認為麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效均優于單純使用阿奇霉素治療，同時能夠減少不良反應發生率[4]，降低患兒血清炎癥因子，提高相應免疫功能。臨床上有關于麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的隨機對照研究，但尚未有針對麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的Meta分析發表，從而給臨床治療的循證決策帶來一定的困難。本研究對麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效與安全性進行Meta分析，旨在對麻杏石甘湯的臨床療效進行客觀評價，為臨床患兒的診治提供證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 患者符合《兒童社區獲得性肺炎診療規范》[5]及《諸福棠實用兒科學》[6]小兒MPP的診斷標準，性別、病程不限，年齡<14歲。

1.1.2 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論使用盲法以及分配隱藏與否。

1.1.3 干預措施 對照組單純使用阿奇霉素或阿奇霉素配合常規治療，常規治療包括退熱、化痰、平喘治療，治療組為麻杏石甘湯治療聯合阿奇霉素。

1.1.4 結局指標 包括總有效率、不良反應發生率、體溫恢復時間、咳嗽消失時間、肺部X線浸潤影消失時間與肺部啰音消失時間。

1.2 排除標準 (1)非隨機對照研究；(2)數據重復或不全的研究；(3)對照或干預措施使用其他中藥對研究結果有影響者；(4)無明確的診斷標準與療效標準的研究。

1.3 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang、CBM數據庫中以麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒MPP為主題的RCT，檢索時間為從1998年1月至2020年3月，中英文檢索由主題詞結合自由詞的方式進行，中文檢索詞包括：肺炎支原體肺炎、麻杏石甘湯；英文檢索詞為Mycoplasma pneumonia、children、Azithromycin、Maxing Shigan；檢索方式以PubMed為例：#1“Mycoplasma pneumonia” OR “Mycoplasma infection”；#2“Children” OR “Child”；#3“Azithromycin”；#4“Maxing Shigan”；#5:#1 and #2 and #3 and #4。

1.4 文獻篩選、資料提取以及質量評價 2名研究人員獨立進行文獻篩選、資料提取以及質量評價，后交叉核對，若有分歧，請第三位研究人員討論決定。通過閱讀文獻題目與摘要進行初篩；對符合納入標準的文獻進行全文閱讀以決定最終納入文獻。提取的資料包括：(1)納入研究的基本信息：作者、研究題目、發表年份等；(2)研究對象的基線特征：樣本量、年齡等；(3)干預措施；(4)Meta分析需要的結局指標和結果測量數據。納入研究的質量評價通過Revman 5.3中的偏倚風險評價工具進行方法學的質量評價。

1.5 統計學方法 使用Cochrane協作網提供的Revman 5.3軟件進行Meta分析，對于連續型變量用均數差或標準均數差以及95%CI表示；二分類變量用OR及95%CI表示。納入的研究結果之間的異質性通過χ2檢驗進行分析，當P>0.1,I2≤50%時，各個研究之間的異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1或I2>50%，各個研究之間的異質性較大，且I2越大，研究間的異質性越大，采用隨機效應模型進行Meta分析。當各研究間存在較大統計學異質性時，通過使用亞組分析、敏感性分析、Meta回歸對異質性來源進行分析，若仍無法找到異質性來源，則僅進行描述性分析。使用Stata 15.0軟件中Egger法評價研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果 計算機檢索初步獲得相關文獻368篇，經逐層篩選，最終納入22個RCT，共2 887例患兒。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入RCT的基本特征 納入22個RCT[7-28]，共2 887例患兒，納入的RCT基線情況均一致，干預措施均為麻杏石甘湯聯合阿奇霉素，其中9項[15-19,21,24,27-28]為阿奇霉素序貫療法聯合常規，9項[8,11-14,20,22-23,25]為單純阿奇霉素序貫療法，2項[7,10]為單純阿奇霉素靜脈滴注，1項[9]為單純阿奇霉素口服，1項[26]為阿奇霉素干混懸劑治療。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價 共納入22項研究[7-28]，所有研究均提及了隨機分配，其中16項[7-16，18-19，27]采用隨機數字表法進行隨機分組，屬于低風險；1項研究[24]按照入院順序進行隨機分組，1項研究[21]按照就診日期進行隨機分組，兩者均屬于高風險；其余研究均只提及隨機二字，故為不清楚。所有研究均未提及分配隱藏及盲法。偏倚風險評價見圖2。

圖2 偏倚風險評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 共有21項RCT[7-18,20-28]提及總有效率，異質性檢驗：(P=0.55，I2=0%)提示異質性較小，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果為[OR=6.26，95%CI(4.75，8.26)，P<0.000 01]，表明治療組的有效率優于對照組，且差異具有統計學意義。見圖3。

圖3 總有效率Meta分析

2.4.2 咳嗽消失時間 共有16項RCT[7,9-18,21-24,27]提及咳嗽消失時間。異質性檢驗(P<0.000 01，I2=95%)，提示異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果為[MD=-2.42，95%CI(-3.03，-1.82)，P<0.000 01]，差異具有統計學意義，表明治療組縮短咳嗽時間的效果均顯著優于對照組。見圖4。

圖4 咳嗽消失時間Meta分析

2.4.3 體溫恢復時間 共有16項RCT[7,9-18,21-24,27]提及體溫恢復時間，異質性檢驗：(P<0.000 01，I2=96%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果為[MD=-1.64，95%CI(-1.97，-1.31)，P<0.000 01]，差異具有統計學意義，表明治療組縮短退熱時間的作用優于對照組。見圖5。

圖5 體溫恢復時間Meta分析

2.4.4 肺部啰音消失時間 共有14項RCT[7,9-15,17-18,21-22,24,27]提及肺部啰音消失時間，異質性檢驗：(P<0.000 01，I2=90%)，因此采用隨機效應模型進行Meta分析，結果為[MD=-1.79，95%CI(-2.25，-1.34)，P<0.000 01]，差異具有統計學意義，表明治療組縮短肺部啰音消失時間的作用均優于對照組。見圖6。

圖6 肺部啰音消失時間Meta分析

2.4.5 肺部X線浸潤影消失時間 共有9項RCT[9-10,12-13,15,17-18,21-22]提及肺部X線浸潤影消失時間，異質性檢驗：(P<0.000 01，I2=93%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果為[MD=-2.96，95%CI(-4.05，-1.86)，P<0.000 01]，差異具有統計學意義，表明治療組的縮短肺部X線浸潤影消失時間的作用均優于對照組。見圖7。

圖7 肺部X線浸潤影消失時間Meta分析

2.4.6 不良反應發生率 共有6項RCT提及不良反應發生率[7,11-12,19-20,24-26,28]，異質性檢驗(P=0.02，I2=61%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果：[MD=0.25，95%CI(0.13，0.50)，P<0.000 01]，差異具有統計學意義，提示治療組的不良反應發生率低于對照組。見圖8。

圖8 不良反應發生率Meta分析

2.5 偏倚分析 對結局指標總有效率進行發表偏倚分析，使用Stata 15.0制作漏斗圖，見圖9。使用Egger法檢驗對漏斗圖進行測試，結果顯示P=0.078>0.05，不具有統計學意義，提示研究不存在顯著的發表偏倚。

圖9 偏倚風險

3 討論

MPP的發病率逐年上升，且重癥與難治性MPP的比率增高[3]；小兒為稚陰稚陽之體，不僅容易感邪發病，且病情傳變迅速，小兒MPP更易發展為重癥與難治性MPP，故而早期對MPP患兒進行及時有效的治療具有重要的意義。肺炎支原體是一種不同于細菌和病毒的病原體，其沒有細胞壁，僅對于干擾、抑制維生素蛋白質合成的抗生素敏感，故臨床上首選藥物為大環內酯類抗生素，阿奇霉素因其藥物吸收迅速，在組織中的濃度高，半衰期長而倍受青睞[2]。MPP屬中醫“肺炎喘嗽”等范圍，小兒肺臟嬌嫩，外感肺炎支原體之邪，臨床以風熱閉肺證型常見[4]，邪氣在表不解，化熱入里，煉液成痰，而肺為貯痰之器，痰熱互結，閉阻肺絡，肺氣閉郁，可見發熱、喘促等癥狀。麻杏石甘湯由麻黃、杏仁、石膏、炙甘草四味藥物組成，其中麻黃、石膏為君藥，清熱宣肺；杏仁為臣降氣止咳，炙甘草調和諸藥、固護脾胃。麻杏石甘湯自古便是治療肺炎喘嗽的代表方。現代藥理學表示麻黃中的麻黃堿、偽麻黃堿能夠解除支氣管痙攣，杏仁中含有苦杏仁堿，具有鎮咳、止咳之功；石膏中的主要成分硫酸鈣同樣具有解除支氣管痙攣的作用；甘草中含甘草次酸同樣能夠達到解痙、消炎的作用[4]。近年來，諸多臨床研究結果也表示麻杏石甘湯治療小兒MPP時不僅能夠提高有效率、改善臨床癥狀、縮短病程以及減少不良反應的發生[4]。

3.1 Meta分析結果 本研究通過嚴格篩選最終納入22項RCT，主要從總有效率、咳嗽消失時間、體溫恢復時間、肺部啰音消失時間、肺部X線浸潤影消失時間以及不良反應發生率6個方面，對不同樣本量的以麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒MPP為主題的RCTs進行合并分析。Meta分析結果顯示，麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒MPP的治療組總有效率均高于單純使用阿奇霉素的對照組，咳嗽消失時間、體溫恢復時間、肺部啰音消失時間、肺部X線浸潤影消失時間以及不良反應發生率均低于對照組，且差異均具有統計學意義。因此，對于MPP的患兒，使用麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療能夠提高治療的有效率、縮短癥狀緩解時間、減少不良反應發生率。

3.2 異質性分析 為進一步探討異質性來源，對納入文獻進行Meta回歸分析，根據納入研究的特點分別針對療程(d)、對照組阿奇霉素使用方法進行分析，結果見表2。由此分析結果可知療程>14 d和療程≤14 d的異質性有統計學意義，占全部異質性的33.75%，故知療程是研究異質性的部分來源。

表2 Meta回歸分析

3.3 研究的局限性 (1)從方法學質量上看，納入的研究中16項研究具體說明了隨機方法；4項研究僅提及隨機字樣；2項研究為半隨機方法；所有研究均未提及分配隱藏與盲法，以上可能導致選擇性偏倚。(2)楊敏飛等[33]研究表明，麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療小兒MPP與對照組相比能顯著降低血清炎癥因子水平，如白細胞介素-8、白細胞介素-6、C反應蛋白。但是納入的研究中血清炎癥指標不統一(白細胞介素-10、白細胞介素-6、C反應蛋白等)，提及相同血清炎癥指標的研究偏少，無法進行Meta分析，不能評價麻杏石甘湯聯合阿奇霉素抑制炎癥反應的療效。

綜上所述，當前Meta分析證據表明，在單純使用阿奇霉素的基礎上聯合麻杏石甘湯治療小兒MPP能夠提高臨床療效，縮短癥狀緩解時間，且安全性較高，可避免產生較為嚴重的不良反應，減少耐藥性的產生。以上結論仍需要更多大樣本、多中心、高質量的RCT支持。麻杏石甘湯為辛涼宣肺的代表，適于風熱閉肺、痰熱壅肺證型的患兒，而目前按照中醫證型而納入患兒的臨床隨機對照研究較少，建議開展更多以麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療實熱證患兒的臨床隨機對照研究，以規范研究對象，提高研究的臨床價值。在文獻復篩過程中，發現剔除的研究中近25%是由于非RCT而剔除，同時由于納入的隨機對照研究的質量普遍不高，故而建議今后設計中醫臨床試驗時要重視隨機方法、分配隱藏以及盲法的運用，嚴格報道撤出、失訪的數目及理由等以提高研究的方法學質量，獲得高質量的循證醫學證據。