奧沙利鉑和吉西他濱化療聯合同步推量調強放療治療晚期非小細胞肺癌的效果及對近期預后的影響

周文文，張富利，楊雁鴻，王小玉，王真真，趙子舒

近年，肺癌發病率逐年升高[1-4]。非小細胞肺癌是肺癌的一種，主要病理分型有鱗狀細胞癌、大細胞癌及腺癌等，現其發病原因尚不完全明確，可能與肺部慢性感染和電離輻射等因素有關[5-8]。臨床上非小細胞肺癌占肺癌70%～80%，該類患者一般早期癥狀不明顯，多數發現時已處于中晚期，常失去手術機會，5年生存率僅10%[9-12]。臨床上對不能手術晚期非小細胞肺癌主要采用以化療為主的綜合治療[13]。奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，主要作用于癌細胞DNA合成期，與癌細胞DNA結合速率快，能抑制癌細胞DNA合成，且無腎毒性[14]。吉西他濱為嘧啶類抗腫瘤藥物，是細胞周期特異性核苷類似物，主要通過阻止細胞周期進展引發癌細胞凋亡，進而發揮抗腫瘤作用[15]。目前，臨床常采用奧沙利鉑和吉西他濱二者聯合治療晚期非小細胞肺癌，但總體治療效果和預后仍不滿意。國外有研究表明，化療聯合同步放療可提高非小細胞肺癌局部控制率和緩解率，進而延長患者生存期[16]。然而，常規放療對腫瘤局部控制效果不持久，有研究表明放療劑量與腫瘤患者局部控制率和存活率呈顯著正相關[17]。同步推量調強放療(SIB-IMRT)是在腫瘤區域予腫瘤根治性照射劑量，而在周圍預防照射區域予預防照射劑量的一種放療技術，有明顯劑量梯度優勢，可使腫瘤區域加量照射和周圍預防照射區域預防照射同時進行，降低對正常組織損傷，提高相應生物學效應，最大程度減少腫瘤后期加速再增殖作用[18]。因此，本研究觀察奧沙利鉑、吉西他濱化療聯合SIB-IMRT治療晚期非小細胞肺癌效果及對近期預后影響，以期為臨床治療該病提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2019年7月秦皇島市第一醫院收治的符合納入及排除標準的晚期非小細胞肺癌88例，其中男52例(59.09%)，女36例(40.91%)；年齡32～72(58.45±12.39)歲；病程2.19～4.67(3.31±0.83)個月；體質量指數17.64～24.37(20.92±2.74)kg/m2；Karnofsky行為狀態(KPS)評分63～70(73.22±7.14)分；病理類型：鱗狀細胞癌56例(63.64%)，腺癌32例(36.36%)；TNM分期：ⅢA期34例(38.64%)，ⅢB期54例(61.36%)。根據治療方法不同將晚期非小細胞肺癌88例分為研究組48例和對照組40例。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 采用不同方法治療的晚期非小細胞肺癌兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①符合非小細胞肺癌診斷標準[19]，且經病理組織學或細胞學檢查證實診斷，依據腫瘤分期標準[20]確定腫瘤TNM分期為ⅢA或ⅢB期；②年齡32～72歲，性別不限；③具有符合實體瘤療效評價標準[21]的可測量病灶；④治療前KPS評分[22]>60分；⑤首次治療、未發生腦轉移，且治療期間未死亡；⑥預估生存期≥6個月；⑦無其他嚴重合并癥；⑧無放化療或胸部手術史；⑨無手術指征及放化療禁忌證；⑩臨床資料完整。

1.2.2排除標準：①合并心、肝及腎功能障礙者；②預估生存期<6個月者；③伴其他系統惡性腫瘤或腫瘤遠處轉移者；④有放化療或胸部手術史者；⑤伴精神障礙和語言障礙者；⑥存在活動性出血及嚴重感染者；⑦臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 研究組予奧沙利鉑和吉西他濱化療聯合SIB-IMRT，對照組予奧沙利鉑和吉西他濱化療。

1.3.1化療方法：奧沙利鉑[費森尤斯卡比(武漢)醫藥有限公司生產,國藥準字H20093892]130 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液500 ml第1和3天靜脈滴注，吉西他濱(哈爾濱譽衡藥業有限公司生產，國藥準字H20113285)1000 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液100 ml第1和8天靜脈滴注，21 d為1個治療周期，持續治療2個周期。

1.3.2SIB-IMRT方案：研究組于化療開始第1天采用體膜固定方式放療，利用平掃CT(計量計算)和增強CT(勾畫靶區)2套圖像確定原發灶呼吸移動度，增強CT定位圖像為基礎勾畫靶區，同時勾畫食管、心臟、脊髓及正常肺組織等危及器官，層厚5 mm。掃描圖像采用網絡傳送至Eclipse三維治療計劃系統，由2位副主任以上資深醫師逐層勾畫腫瘤靶區、計劃靶區、計劃腫瘤靶區和臨床靶區等區域。采用累積野方式照射，劑量為95%計劃靶區每次1.8～2.0 Gy，治療30次，共54～60 Gy；95%計劃轉移淋巴結靶區每次2.0～2.3 Gy，治療30次，共60～69 Gy；95%計劃腫瘤靶區每次2.1～2.5 Gy，治療30次，共63～75 Gy。每周連續放療5 d后休息2 d，共治療6周。

1.4觀察指標

1.4.1臨床效果：治療后參照實體瘤療效評價標準[21]對兩組臨床效果進行評價。完全緩解：基線病灶消失，無新病灶出現，維持4周以上；部分緩解：基線病灶最大徑之和減少>30%，維持4周以上；疾病進展：有新病灶出現或基線病灶最大徑之和增加>20%；疾病穩定：介于部分緩解與疾病進展之間。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.4.2生活質量和功能狀態：治療前后，采用生活質量量表[23]評價兩組生活質量情況，該量表滿分60分，分數越高說明患者生活質量越好；采用KPS評分[22]評價兩組功能狀態，其為百分法評分，分數越高說明患者健康狀況越好。

1.4.3不良反應：比較兩組治療期間骨髓抑制、胃腸道反應、化療后胸痛、放射性肺炎和放射性食管炎發生情況。

1.4.4近期預后：兩組隨訪至2020年8月或死亡，治療后每3個月門診或電話隨訪1次，隨訪時間≥1年，比較兩組隨訪1年時局部控制、生存情況及無疾病進展生存時間。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后，總有效率研究組為81.25%高于對照組60.00%，差異有統計學意義(χ2=4.844，P=0.028)，見表2。

表2 采用不同方法治療的晚期非小細胞肺癌兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2生活質量和功能狀態比較 治療前，兩組生活質量量表和KPS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，生活質量量表和KPS評分兩組均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的晚期非小細胞肺癌兩組治療前后生活質量量表和KPS評分比較分)

2.3不良反應比較 治療期間，兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.301，P=0.583)，見表4。

2.4近期預后比較 兩組隨訪至2020年8月或死亡，隨訪率均為100%。隨訪1年時，研究組局部控制率和生存率均高于對照組，無疾病進展生存時間長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表5。

表4 采用不同方法治療的晚期非小細胞肺癌兩組治療期間不良反應比較[例(%)]

表5 采用不同方法治療的晚期非小細胞肺癌兩組隨訪1年時局部控制、生存情況和無疾病進展生存時間比較

3 討論

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，具有較高的發病率和病死率，給人們的生命健康帶來威脅，嚴重影響人們的生活質量。目前，本病發病原因尚不完全清楚，可能與肺部慢性感染、電離輻射和環境等因素的相互作用有關。非小細胞肺癌患者發病隱匿，且癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移較晚，一般早期不會出現嚴重不適癥狀，導致疾病確診時間晚，75%的患者發現時已處于中晚期，多數已經錯過了最佳治療時間，5年生存率較低[24]。臨床上對于不能手術治療的晚期非小細胞肺癌患者主要予化療為主的綜合治療，以延長患者生存期，緩解患者癥狀，改善其生活質量。

奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，以癌細胞DNA為靶部位，鉑原子可與癌細胞DNA牢固結合，拮抗癌細胞DNA復制與轉錄，且其無須水化，血液系統毒性及胃腸道毒性較小，對肝和心、腎功能無影響，患者耐受性較好[25]。吉西他濱為嘧啶類抗腫瘤藥物，可經酶轉化作用激活二磷酸核苷及三磷酸核苷，抑制核苷酸還原酶活性，減少癌細胞DNA復制并滲入其DNA鏈中引起DNA斷裂，從而導致癌細胞死亡，達到抗腫瘤效果[26]。奧沙利鉑和吉西他濱二者聯合治療晚期非小細胞肺癌總體效果和預后較差，化療聯合同步放療可提高非小細胞肺癌患者局部控制率和緩解率，進而延長患者生存期[27]。

放療可明顯抑制局部腫瘤生長，提高患者生活質量，延長患者生存期，是一種較為局部的肺癌治療手段，在肺癌治療中發揮著重要作用。但常規放療對腫瘤的局部控制效果不持久。SIB-IMRT技術通過在腫瘤區域予較高劑量放射線，而在周圍預防照射區域予較低劑量放射線，使腫瘤區域照射加量和周圍預防照射區域預防照射同時進行，較常規放療可提高腫瘤靶區分次劑量，減少照射總次數，縮短治療總時間，且可降低對正常組織的損傷，提高相應生物學效應，從而最大程度減少腫瘤后期加速再增殖作用[28]。SIB-IMRT較常規放療優勢突出，可進一步提高放療效果及安全性；其聯合同步化療，可起到放療增敏、增加局部療效的作用，從而有效殺傷癌灶[29]。因此，本研究觀察奧沙利鉑和吉西他濱化療聯合SIB-IMRT治療晚期非小細胞肺癌的效果。

本研究結果顯示，治療后，總有效率研究組為81.25%高于對照組60.00%，提示奧沙利鉑和吉西他濱化療聯合SIB-IMRT治療晚期非小細胞肺癌可提高抗腫瘤效果，協同治療效果顯著。生活質量量表和KPS評分均是臨床常用于評價腫瘤患者生活質量及功能狀態的工具，其分值能反映腫瘤患者治療后生活質量及功能狀態。本研究結果顯示，治療前，兩組生活質量量表和KPS評分比較差異無統計學意義；治療后，生活質量量表和KPS評分兩組均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義。提示奧沙利鉑和吉西他濱化療聯合SIB-IMRT治療晚期非小細胞肺癌明顯提高了患者生活質量及功能狀態。本研究還對奧沙利鉑和吉西他濱化療聯合SIB-IMRT治療晚期非小細胞肺癌的安全性及短期預后進行了觀察，結果顯示，治療期間，兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義；隨訪1年時，研究組局部控制率和生存率均高于對照組，無疾病進展生存時間長于對照組，差異有統計學意義，與Curran等[30]研究結果相符。提示奧沙利鉑和吉西他濱化療聯合SIB-IMRT治療晚期非小細胞肺癌患者并未增加不良反應，且有利于提高局部控制率、生存率及延長無疾病進展生存時間。

綜上所述，奧沙利鉑和吉西他濱化療聯合SIB-IMRT治療晚期非小細胞肺癌患者可提高臨床效果，改善生活質量及功能狀態，并有利于提高局部控制率、生存率及延長無疾病進展生存時間，且安全性較好，值得推廣應用。