連續性腎臟替代治療重癥心力衰竭預后及其與血清MMP-8、TIMP-1關系

王 煥，馬 娜，關 陽，鄭 珂

心力衰竭是指由于心臟收縮功能和(或)舒張功能發生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統血液淤積，動脈系統血液灌注不足，從而引起的心臟循環障礙癥候群。重癥心力衰竭為心力衰竭進入終末期，通常患者會出現頑固性呼吸困難和喘憋，且用藥后癥狀緩解不明顯[1-2]。多數重癥心力衰竭患者治療效果不佳，病死率高，預后較差，嚴重威脅患者生命健康，故如何及時有效地評估該病預后成為臨床亟待解決的難題[3]。有研究表明，血清基質金屬蛋白酶-8(matrix metalloproteinase-8, MMP-8)和基質金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1， TIMP-1)水平與冠心病、心絞痛和心力衰竭等多種心臟病密切相關[4]。本研究探討連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement treatment， CRRT)重癥心力衰竭預后及其與MMP-8、TIMP-1關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月—2019年1月遼寧中醫藥大學附屬第四醫院收治的符合納入及排除標準的重癥心力衰竭51例作為研究組。另選取同期于該院進行體檢的健康體檢者51例作為對照組。研究組男32例，女19例；年齡(67.12±8.74)歲;心力衰竭病程(4.62±1.24)年。對照組男29例，女22例；年齡(65.38±7.96)歲。兩組性別及年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。另外，根據治療后1年預后不同將重癥心力衰竭51例分為存活組(31例)和病死組(20例)兩組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行，且患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。

1.2納入及排除標準 納入標準：①研究組均符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[5]中重癥心力衰竭診斷標準；②符合CRRT指征并均成功行CRRT。排除標準:①合并除與重癥心力衰竭相關外的其他嚴重疾病者；②合并精神疾病者；③合并嚴重肝腎功能不全者；④不耐受CRRT者；⑤妊娠和哺乳期婦女。

1.3治療方法 研究組入院后接受控制感染、強心、利尿及擴張周圍血管、改善腎臟血流等基礎治療，同時行CRRT。CRRT：持續對患者靜脈血液進行濾過，每天血液濾過量4～10 L，每周2次，每次24～48 h。

1.4觀察指標 ①觀察比較研究組CRRT前1 d、CRRT后1 d和對照組外周血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1變化，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清MMP-8和TIMP-1，試劑盒購于美國R&D公司。②采用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預后預測價值。③記錄比較存活組和病死組一般資料，應用多因素Logistic回歸分析模型探討影響CRRT重癥心力衰竭預后的相關因素。

2 結果

2.1研究組和對照組血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1比較 研究組CRRT前1 d和CRRT后1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于對照組，差異有統計學意義(CRRT前1 d：t=23.972、P<0.001，t=21.860、P<0.001，t=9.017、P<0.001；CRRT后1 d：t=12.988、P<0.001，t=16.660、P<0.001，t=4.151、P<0.001)。研究組CRRT前1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于CRRT后1 d，差異有統計學意義(t=12.062、P<0.001，t=7.702、P<0.001，t=5.011、P<0.001)。見表1。

表1 CRRT重癥心力衰竭和健康體檢兩組血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1比較

2.2血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預后預測價值 ROC曲線分析結果顯示，血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預后均有一定預測價值(P<0.01)；對CRRT重癥心力衰竭患者預后預測價值的曲線下面積血清MMP-8聯合TIMP-1大于血清MMP-8和TIMP-1，差異均具有統計學意義(Z=2.391，P=0.012；Z=2.339，P=0.019)。見圖1和表2。

圖1 血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預后預測價值的ROC曲線

表2 血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預后預測價值的ROC曲線分析結果

2.3存活組和病死組一般資料比較 存活組血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml 所占比例低于病死組，差異有統計學意義(P<0.01)；兩組其他一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4影響CRRT重癥心力衰竭患者預后相關因素多因素Logistic回歸分析 將CRRT重癥心力衰竭的預后作為因變量，單因素分析中差異具有統計學意義的因素(血清MMP-8和TIMP-1)作為自變量，并進行賦值，其中血清MMP-8和TIMP-1根據ROC曲線分析所得最佳截斷值進行賦值，具體賦值包括預后(病死=0，存活=1)及血清MMP-8(≥41.71 ng/ml=0，<41.71 ng/ml=1)、血清TIMP-1(≥108.25 ng/ml=0，<108.25 ng/ml =1)，將其納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影響CRRT重癥心力衰竭患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

3 討論

重癥心力衰竭患者心功能分級常為Ⅳ級，患者靜息狀態下即可出現嚴重心力衰竭癥狀[6-7]。CRRT是臨床常用的危重癥搶救方法之一，可模擬人體腎小球濾過作用，對人體血液進行凈化，清除人體動靜脈血內溶質，降低血漿滲透壓和心臟容量負荷、壓力負荷，改善心功能[8-9]。有研究表明，CRRT重癥心力衰竭患者預后不一，具有個體差異，尋找評估其預后的臨床指標有利于及時采取防治措施，對改善患者預后具有重要意義[10]。相關文獻報道，血清MMP-8和TIMP-1水平可能與某些心臟疾病進展密切相關[11]。為探討血清MMP-8和TIMP-1水平與CRRT重癥心力衰竭患者預后的關系，特進行此研究。

表3 CRRT重癥心力衰竭治療后1年存活和病死兩組一般資料比較

表4 影響CRRT重癥心力衰竭患者預后相關因素的多因素Logistic回歸分析結果

本研究結果顯示，研究組CRRT前1 d和CRRT后1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于對照組，研究組CRRT前1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于CRRT后1 d，差異有統計學意義。提示血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1與CRRT重癥心力衰竭密切相關。探究其機制，可能是重癥心力衰竭與神經、內分泌和電解質等多種因素密切相關，導致機體多種生理生化指標異常[12]。此外，TIMP-1是MMP-8的抑制因子，在一定程度上對MMP-8起拮抗作用，并同時參與MMP-8在血液的運輸和在機體細胞的表達，TIMP-1和MMP-8成既相生又相克的關系[13]。相關研究表明，MMP-8/TIMP-1失衡可能導致機體冠狀動脈病變，從而造成心肌梗死和心力衰竭等心臟病，MMP-8/TIMP-1可能與某些心臟病進展和預后密切相關[14]，該研究報道結果與本研究結果相符合。

另外，本研究ROC曲線分析結果顯示，血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預后均有一定預測價值；對CRRT重癥心力衰竭患者預后預測價值的曲線下面積血清MMP-8聯合TIMP-1大于血清MMP-8和TIMP-1，差異均具有統計學意義。多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影響CRRT重癥心力衰竭患者預后的獨立危險因素。提示血清MMP-8聯合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預后預測價值較高，血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影響CRRT重癥心力衰竭患者預后的獨立危險因素。究其原因，一方面，有研究表明，基質金屬蛋白酶類是一類對細胞外基質具有降解作用的酶系，MMP-8為其中一種，又稱間質膠原酶，可由機體多形核白細胞、成骨細胞、上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞和淋巴細胞等多種細胞合成分泌，與血管出血和炎癥等損傷密切相關，也可能與冠心病、心絞痛和心力衰竭等多種心臟疾病進展緊密相關[15]。另一方面，可能是因為MMP-8參與冠狀動脈粥樣硬化的病理過程，可加重冠狀動脈炎癥反應，加快心力衰竭進展，惡化心力衰竭預后，而TIMP-1可通過與MMP-8結合競爭性抑制MMP-8活性，延緩心力衰竭進展，改善心力衰竭預后[16]，因而血清MMP-8和TIMP-1水平可較敏感地反映CRRT重癥心力衰竭患者的預后情況。

綜上所述，血清MMP-8、TIMP-1水平與CRRT重癥心力衰竭密切相關，血清MMP-8聯合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預后預測價值較高，血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影響CRRT重癥心力衰竭患者預后的獨立危險因素，血清MMP-8和TIMP-1有望成為臨床評價CRRT重癥心力衰竭患者預后的新指標。