厄洛替尼致消化系統嚴重不良反應文獻分析

周 冉 方玉婷 蘇 丹 李 民 沈愛宗

中國科學技術大學附屬第一醫院藥劑科，安徽合肥 230001

厄洛替尼作為一種表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），單藥用于EGFR 基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的治療，包括一線治療、維持治療，或既往接受過至少1 次化療進展后的二線及以上治療[1]。目前報道厄洛替尼不良反應（adverse drug reactions，ADRs）大多為皮疹、輕度腹瀉、惡心嘔吐等，對厄洛替尼所致消化系統嚴重ADRs 關注較少，尤其是胃腸道穿孔（gastrointestinal perforation，GIP）、放射性回憶性胃炎等，國內尚無文獻報道。本研究以國內外個案報道的文獻為基礎，探討厄洛替尼消化系統嚴重ADRs 的發生規律和特點，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國學術期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、PubMed、Medline 數據庫、Web of Science數據庫，中文以“厄洛替尼”“不良反應”“致”“病例”；英文以“erlotinib”“Tarceva”“adverse”“induced”“followed”“related”等為檢索詞，檢索時間從建庫至2020 年1 月，收集國內外公開發表在醫學期刊上關于厄洛替尼消化系統嚴重ADRs 個案報道。排除綜述、剔除描述不詳細和重復報道、以及按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》無法判斷藥品不良反應因果關系的報道，得到符合條件的文獻報道21 篇[2-22]，共25 例個案。

1.2 統計學方法

用Excel 2010 建立數據表，詳細記錄25 例個案中的患者的有效信息，并用SPSS 19.0 軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，計數資料以例數或百分比表示。依據諾氏（Naranjo’）評估量表依次對25 例個案ADRs 進行關聯性評價，≥9 分表示肯定的，5～8 分表示很可能的，1～4 分表示可能的，≤0 分表示可疑的。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

25 例ADRs 個案報道中，男19 例（76%），女6 例（24%）；年齡31～88 歲，平均（64.8±13.7）歲，年齡分布以50～80 歲較多，共20 例，占80%。

2.2 原患疾病

25 例患者中，患者原患疾病為非小細胞肺癌20 例，胰腺癌5 例。

2.3 ADRs 發生時間

25 例ADRs 報道中，發生時間最短為用藥后2 d出現嚴重腹瀉，最長為用藥后9 個月出現GIP。ADRs發生時間分布為：用藥1 月以內，14 例（56%）；用藥1～＜2 個月，5 例（20%）；用藥2～＜3 個月，3 例（12%）；用藥≥3 個月，3 例（12%）。見表1。

表1 厄洛替尼致消化系統嚴重ADRs 案例報道統計表

2.4 厄洛替尼致消化系統嚴重ADRs 類型

厄洛替尼致消化系統嚴重ADRs 類型包括胃GIP 6 例（24%），胃腸道出血1 例（4%），放射性回憶性胃炎2 例（8%），嚴重腹瀉2 例（8%），藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）13 例（52%），壞死性胰腺炎1 例（4%）。見表1。

2.5 厄洛替尼致ADRs 處理及轉歸

25 例ADRs 患者中，14 例經停藥并且對癥支持治療后癥狀治愈或好轉，1 例放射性回憶性胃炎停藥加用質子泵抑制劑后好轉，10 例停藥并積極治療后仍死亡。見表1。

2.6 關聯性評價

25 例報道中，肯定有關2 例（8%），很可能有關20 例（80%），可能有關3 例（12%）。見表1。

3 討論

3.1 ADRs 表現及特點

本研究收集25 例消化系統嚴重ADRs 中，其中國外報道20 例，國內報道僅5 例。其中，男19 例，女6 例，性別差異明顯，可能與厄洛替尼治療的原發疾病肺癌多發于男性相關。50～80 歲消化系統嚴重ADRs 發生率最高，占總病例的80%，男性占80%。消化系統ADRs 多發于用藥后8 周（76%）。因此，男性患者在使用厄洛替尼8 周內應重點加強消化系統不良反應的監測。

3.2 胃腸道穿孔

厄洛替尼致胃腸道穿孔6 例。作為厄洛替尼一種致命的ADR，胃腸道穿孔在國內文獻中從未被提及。關于厄洛替尼誘導GIP 的機制，學者認為EGFR-TKI降低血管內皮生長因子表達，從而發揮抗血管作用導致胃腸道的局部缺血，此外，代謝物芳基羧酸介導的炎癥也會增加GIP 的發生風險[3]。某些高危因素如聯合使用紫杉烷、貝伐單抗、類固醇、非甾體類抗炎藥，或合并其他胃腸道疾病，亦會增加GIP 的發生風險[23]。本研究收集的6 例GIP 中，3 例有胃腸道疾病既往史，3 例合并使用皮質類固醇，1 例紫杉醇化療史，2 例合用了貝伐珠單抗，與報道結果一致。因此，臨床在治療過程中，即使腫瘤尚未在腹部擴散，也應高度警惕存在以上高危因素的腹痛患者，密切監測，降低GIP 并發癥和死亡率。

3.3 放射回憶性胃炎

厄洛替尼致放射回憶性胃炎2 例。放射回憶反應是指放療停止后，應用某些藥物后既往受到照射的部位出現的炎癥反應，由于輻射降低了炎癥反應閾值并誘導某些細胞因子的表達，藥物觸發的非免疫炎癥反應。目前已有厄洛替尼引起放射回憶性皮炎和放射回憶性肺炎的報道[24]。學者認為厄洛替尼所致放射回憶性胃炎與血管生成因子胸苷磷酸化酶上調有關[8]。因此，臨床治療時可盡量選擇厄洛替尼藥物治療和放射治療同時進行或早于放射治療，避免潛在ADRs 的發生[8]。一旦出現放射回憶性反應，是否停用原本有效的化療藥物仍存在爭議。臨床醫生應謹慎評估繼續用藥的風險，可考慮使用激素和非甾體抗炎藥，積極地對癥處理。

3.4 藥物性肝損傷

厄洛替尼致DILI 13 例，其中5 級肝損傷（致命）6 例，3 級肝損傷（重度）5 例，2 級肝損傷（中度）2 例。DILI 發病機制復雜，主要為藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性[25]，前者往往可預測，呈劑量依賴性。目前認為厄洛替尼所致的肝毒性，為不可預測的，與劑量無關，并且潛伏期不一，從數天到12 個月不等，這與本研究收集的患者情況一致，藥物及其代謝產物誘導的肝細胞線粒體受損和氧化應激可能在其中發揮一定作用[13]。鑒于EGFR-TKI 的關鍵作用，若發生DILI，可考慮更換為另一種EGFR-TKI。Ueda 等[15]報道了阿法替尼成功治療厄洛替尼所致肝毒性的患者。與厄洛替尼不同，阿法替尼主要與三磷酸腺苷競爭結合EGFR及相關蛋白HER2 和HER4，經肝臟P450 酶代謝較少，因此肝毒性較小。值得注意的是，厄洛替尼說明書中提及的肝損多為1～2 級，多見于肝臟疾病史或聯用肝毒性藥物，但現有證據并非如此。因此，臨床醫生應高度警惕厄洛替尼的潛在肝毒性，盡可能對患者進行肝病基線篩查，并在治療2 周后進行肝功能監測，若肝損嚴重，應考慮減少劑量甚至中斷治療。

總之，厄洛替尼作為第一代EGFR-TKI 雖然上市多年，ADRs 被廣泛報道，但是消化系統嚴重ADRs 關注較少，尤其是GIP、致命性肝損傷、放射性回憶性胃炎，預后普遍較差，需要引起臨床的高度重視。應加強對厄洛替尼致消化系統嚴重ADRs 的認識和監測，謹慎評估再次給藥的風險和收益，保證臨床用藥安全、有效。