服務國家重大需求，提升我國血液病診療研究水平
——訪中國醫學科學院血液病醫院副院長王建祥教授

文圖/《中國醫藥導報》主筆 潘鋒 記者 張浩臣

2021 年1 月29 日至30 日，由中國醫學科學院/北京協和醫學院主辦、中國醫學科學院血液病醫院/中國醫學科學院血液學研究所承辦的“首屆中國血液學科發展大會”在天津成功召開。中國醫學科學院血液病醫院副院長、國家血液系統疾病臨床醫學研究中心主任王建祥教授在題為“血液系統疾病臨床醫學研究中心發展的思考”的主題報告中，介紹了我國血液學發展概況、血液學臨床研究面臨的重大問題，分享了中國醫學科學院血液病研究所未來五大戰略目標。王建祥教授表示，通過建設一流的國家血液系統疾病臨床醫學研究中心，將有利于更好地服務國家重大需求，整體提升我國血液病診療研究水平，惠及更多血液病患者。大會期間發布了國家血液病隊列研究項目（NICHE）和中國血液學十大研究進展。

NICHE 實現血液病治療新突破

王建祥教授說，NICHE 由中國醫學科學院血液病醫院發起并通過多項國家級和省部級科技專項進行支撐建設，NICHE 致力于打造血液學領域前瞻性、多時點、多維度的血液病隊列，實現血液病預防、診斷和治療新突破。

王建祥教授強調，大型專病隊列研究是推動血液學發展的重要基礎和保障。目前國內臨床研究與基礎研究脫節，缺乏信息化支撐的大規模臨床隊列成為制約診療水平提高的重要因素。NICHE 隊列將對大樣本血液病患者人群進行縱向追蹤隨訪和橫向對比觀察，揭示不同暴露和不同終點之間的潛在聯系，從而識別特定血液病高危個體并引導前瞻性試驗設計方向，從而推動開發新型干預手段來預防后續疾病的進展。

王建祥教授主持學術講座

王建祥教授介紹，NICHE 隊列現已建立了首個中國人群重大血液病登記平臺系統，迄今為止已經納入包括急性髓系白血病、多發性骨髓瘤和血友病等在內的超過48 000 例患者。其中，血友病隊列（NICHE-Hemophilia）在中國血友病中心協作組的185 家醫院的支持下，覆蓋全國31 個省、直轄市、自治區，登記病例30 000 多例。楊仁池教授團隊系統地評價了出血性疾病的臨床療效并提供了新的量化指標，如凝血因子抑制物、關節狀態、病毒學指標等，產出了一系列研究成果，填補了這一領域的空白。急性髓系白血病隊列（NICHE-AML）建設的累計20 年的全生命周期臨床專病數據庫，目前共納入超過12 000 例患者。王建祥教授團隊前瞻性地探究阿糖胞苷對患者預后的影響，證明中劑量阿糖胞苷誘導治療可提高成人急性髓系白血病患者的治愈率，這一發現得到了國際同仁的高度認可。多發性骨髓瘤隊列（NICHEMM）現已納入超過6000 例患者，收集了流行病學、影像學、血液病理等重要信息，是我國病例數最多、診療信息最規范、最全面的多發性骨髓瘤隊列。邱錄貴教授團隊通過對多發性骨髓瘤患者的精準診斷和個體化治療，將患者的中位生存期從27 個月延長至70 個月，建立了一套完整的臨床與基礎密切結合的研究體系，組建了多發性骨髓瘤國際合作中心和多發性骨髓瘤研究聯盟，與國內外學者一起共同致力于隊列的建設和發展。

王建祥教授說，NICHE 隊列集臨床、基礎、病理、流行病、生物統計等學科于一體，形成了診療和長期隨訪相結合的全流程隊列人群管理體系，在國內廣大血液學同仁的支持下產出了一系列疾病標準數據集，包括《白血病標準數據集》《淋巴瘤標準數據集》等，為未來血液病隊列持續發展建立了共享基礎。從宏觀深入到微觀解析，從定標準到達精準，NICHE 隊列致力于將循證醫學證據轉化為適合我國血液病人群的早期診斷和干預策略，增加血液學研究的維度和深度，實現血液病從單純治療到防治結合的跨越。“十四五”期間，中國醫學科學院血液病醫院將與血液學同仁一起持續推動隊列研究建設，通過打造國際一流的臨床研究公共服務平臺，積極探索數據與資源的開放共享，促進真實世界研究數據應用，推進臨床與科研交融并舉和相互促進，為提升我國血液學研究水平、提高血液病防治能力提供重要支撐。

國家中心五大任務

王建祥教授說，當前我國血液學臨床研究面臨的重大問題包括，診斷模式相對落后，診療體系不夠規范，核心技術較為缺乏，流行病學調查研究和疾病數據基本處于空白狀態，病理資源分散浪費。通過梳理血液病診斷、治療、生物技術應用、血液病預警和臨床資源與標本庫建設等已有基礎和存在的問題，規劃出的血液系統疾病臨床醫學研究中心的五大任務分別是：創新血液病精準診斷體系，優化血液病治療體系并推動新藥應用，推進血液病治療前沿生物技術臨床轉化，建立我國血液病監測網絡和發現預警標志，建立規模化和高質量血液病臨床樣本庫。通過上述五大目標任務將實現我國血液病診斷的飛躍，推動治療模式的轉變并助推我國自主新藥、生物新技術的應用和臨床轉化，實現血液病從單純治療向防治結合的跨越，最大程度支撐轉化研究并最終惠及廣大患者。

王建祥教授分別介紹說，任務一是創新血液病精準診斷體系。目前我國血液病診斷模式相對落后于國際先進水平，存在診斷水平要求高，基層醫院不易掌握；診斷報告解讀難，臨床研究標準不齊；血液科醫生負擔重，規范診斷不能滿足等問題。因此要創新形態學、免疫學、遺傳學、分子學即MIGM 綜合診斷體系，通過引進人工智能技術，AI 輔助綜合分子精準診斷技術，實現傳統細胞學診斷技術到分子指紋譜診斷的飛躍。近期工作是研發自主知識產權的人工智能細胞形態學、流式細胞學診斷系統以及建立一系列交叉技術體系，中期和遠期要加強基礎研究與臨床轉化，利用單細胞前沿技術推動疾病分子診斷分型，重構診斷方法和相關血液疾病預警，基于大數據整合和利用多學科技術交叉建立多緯度血液病精準診斷體系。

任務二是優化血液病治療體系并推動新藥應用，實現血液病治療模式的轉變并助推我國自主創新藥上市。目前我國血液病治療體系尚不夠規范，存在地區間差異、機構間差異、病種間差異；國外專利藥價格過高，國產藥評價速度過慢造成患者經濟負擔過重。回顧“十一五”“十二五”“十三五”，我國已建立起了較好的新藥研發基礎，41 個重大專項資助支持的新藥品種進行了申報注冊，26 個獲批上市，15 個在審，臨床研究助力新藥上市豐富了臨床治療選擇，一系列藥物臨床評價工作為保障我國血液病用藥做出了突出的貢獻。利用大數據建立了全國協同網絡，血液病專病數據庫建設取得進展，協同研究中心及血液病專科聯盟對白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等開展了回顧性多中心、大規模循證評價，或組織了前瞻性多中心大規模隊列研究等，助推臨床指南、診療路徑的制訂使用和推廣，有力助推了國產自主新藥的研發和上市。近期要順應國家醫改方針，完善血液病治療的臨床研究體系和機制，完善重大血液病新診療模式，并通過多中心臨床研究驗證和協同研究網絡或專科聯盟推廣應用。中期和遠期要規范和制訂血液病診療指南、專家共識和臨床路徑，參與或主導某些血液病國際指南并輻射專科聯盟成員單位，推動淋巴瘤、骨髓瘤、血友病、白血病治療新藥上市。

任務三是推進血液病治療前沿技術的臨床轉化，力爭實現血液細胞和基因治療若干新技術的突破。近年來免疫細胞治療、干細胞、基因治療等現代生物技術在血液病治療領域正在得到越來越多的應用，我國在干細胞移植、嵌合抗原受體（CAR）免疫治療和基因治療體系已有了初步工作基礎。如原創CAR-T 技術獲批IND，全面開展臨床研究；基因治療關鍵核心技術取得重要突破，通過探索改進了基因編輯效率，申請了相應的專利；推動細胞基因治療轉化和臨床研究，地貧基因修飾自體干細胞移植治療新技術、腺相關病毒載體表達人凝血因子Ⅸ基因技術治療血友病乙等研究積極開展并取得初步成效，但關鍵前沿技術臨床轉化存在諸多瓶頸。

圍繞CAR 免疫治療、造血干細胞移植、單基因病治療三大關鍵技術，血液系統疾病臨床醫學研究中心制定了工作目標，即建立白血病、骨髓瘤、淋巴瘤CAR 綜合治療體系；建立臍帶血干細胞擴增、造血微環境干預及免疫、細胞治療GVHD 綜合體系和單基因病的基因治療，順應“一帶一路”國家戰略開展基因編輯及細胞治療產品開發，制定質控標準及規范。通過以上研究布局，近期獲得自主知識產權的CAR－T、CAR-NK、干細胞治療新技術、基因治療新技術。中期和遠期在臨床研究和質控規范方面創新新型免疫細胞治療，建立造血干細胞擴增及移植新技術，推動干細胞質控及規范應用；在細胞和基因治療新產品方面推動和開展血友病、地貧等等遺傳性血液病的基因治療臨床研究，研發血液病領域國內創新基因治療產品。

任務四是建立我國血液病監測網絡和發現預警標志，實現血液病從單純治療到防治結合的重要跨越。近30 年來我國血液病流調研究基本處于空白狀態，中國血液病流行榜數據亟待更新，要通過開展一些重大血液病流調打造NICHE，持續推動研究隊列建設，促進真實世界研究數據應用。近期要搭建血液病監測與報告網絡平臺，推動“中國血液病專科聯盟”實體運行；中期和遠期要建立全國血液病醫療大數據庫，摸清家底，為國家衛生行業政策制定提供依據，同時繪制血液病發展分布及流行病學危險因素地圖，建立預防血液病臨床及分子預警體系。

任務五是建立規模化高質量的血液病臨床樣本庫。當前我國血液病臨床病理標本資源分散，缺乏規模，利用率不高，缺乏國家級高水平血液病樣本庫。雖然在過去10 年里中國是生物樣品庫領域投入最大增速最快的國家，但在精準診療、臨床研究、基礎科研、轉化醫學、信息數據等方面仍存在與臨床醫學數據脫節，缺少互通和支持，大量醫學資源浪費等問題。因此，亟需加強生物樣本庫和血液病臨床研究數據整合，搭建集臨床醫學、病理學、流行病學、遺傳學、分子生物學等于一體的綜合科研技術平臺，以及與之無縫對接的血液疾病樣本資源庫，使臨床樣本庫能夠有力支撐臨床研究，從而實現臨床資源最大程度支撐轉化研究進而惠及患者。

近期要建立符合臨床研究的樣本庫，建立血液病專病數據庫和大數據中心，為國家血液病防治提供政策依據；中期和遠期建立病種齊全、現代化自動存取的血液病資源樣本庫，實現與臨床診斷、治療信息、隨訪數據、實驗生物信息的實時對接與搜索，多層面多緯度支撐臨床研究。建成國家血液病大數據中心，開展遺傳學、細胞生物學、分子生物學、基因組學等領域的機制研究，開發疾病早期檢測實驗技術和新的治療策略。

王建祥教授表示，國家血液系統疾病臨床醫學研究中心建設將以目標為導向，以科學管理為抓手，以科技創新為動力，以學術搭建為基礎，以學術梯隊為平臺，以學科協作為依托，以成果轉化為目的，充分發揮“科技引領作用”和“平臺支撐作用”，把國家血液系統疾病臨床醫學研究中心建設成為“以臨床應用為導向，以協同網絡為支撐的血液病臨床研究、學術交流、人才培養和成果轉化于一體的國家級科技創新基地。”

中國血液病十大研究進展發布

王建祥教授介紹，“中國血液學十大研究進展”遴選活動由首屆中國血液學科發展大會發起，所推薦的科學進展為在2020 年1 月1日至2020 年12 月31 日期間公開發表且核心科學發現在中國完成的研究成果，從25 項候選成果中遴選得出。

“中國血液學十大研究進展”分別是，由中國醫學科學院血液病醫院程濤等完成的“造血干細胞移植后的早期命運選擇”，該研究作為血細胞尤其HSC 研究領域的重要進展不但為人和小鼠血細胞轉錄組學研究奠定堅實基礎，揭示了HSC 移植后早期行為的神秘面紗，對促進臨床移植后造血重建具有重要的指導意義。暨南大學蘭雨和解放軍總醫院劉兵研究組合作完成的“造血干祖細胞的早期起源”研究，為造血干祖細胞體內發育及體外再生研究、以及固有免疫系統形成的規律及調控研究提供了重要的理論基礎、數據庫資源和小鼠模型。中國醫學科學院血液病醫院周家喜和石莉紅研究組聯合解放軍總醫院第五醫學中心劉兵研究組完成的“解碼人類巨核細胞發育”研究，第一次解析了人類巨核細胞的分子特征和異質性，有望對諸多疾病的診斷和治療帶來重要的影響。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院上海血液學研究所國家轉化醫學中心（上海）趙維蒞課題組完成的“基于多組學和EB 病毒特征的NK/T 細胞淋巴瘤分子分型”，系統揭示了NKTCL 致病分子機制，極大促進對NKTCL 基因組、轉錄組及EB 病毒特征的認識。武漢大學醫學研究院劉胡丹研究組完成的“基于癌蛋白MYC 調控機制的白血病治療新策略”研究，為靶向抑制AURKB 的抗白血病策略提供了理論依據。

武漢大學張好建研究組完成的“染色質變化調控白血病干細胞功能的新機制”，為特異靶向白血病干細胞提供了潛在治療靶點。中山大學蘇士成團隊完成的“補體信號決定B 細胞在化療誘導免疫中的作用”研究，為判斷化療誘導的抗腫瘤免疫及患者的療效預后提供有應用前景的標志物。南方醫科大學南方醫院血液科劉啟發團隊與合作者完成的“索拉非尼治療移植后急性髓系白血病患者新方案”，顯著改善了FLT3-ITD 陽性AML 患者的預后。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡豫研究組“新冠肺炎患者的出凝血風險及其管理”研究發現VTE 與新冠肺炎患者病情嚴重程度呈正相關，預防性抗凝可減少危重癥病死率。華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院周劍峰、中國醫學科學院血液病醫院邱錄貴、徐州醫科大學附屬醫院徐開林、浙江大學醫學院附屬第二醫院錢文斌等多個研究團隊發現，HBV 慢性感染者和乙型肝炎康復者在接受CAR-T 細胞治療后HBV 再激活處于高風險狀態，但能在核苷類似物（NAs）預防下安全有效地接受CAR-T 細胞治療，該研究為安全有效地對包括乙肝感染者在內的血液腫瘤患者開展CAR-T 細胞治療提供了指引，為CAR-T 細胞療法相關不良反應防治指南的制定提供了循證依據。