血清脂蛋白相關磷脂酶A2、血管緊張素1-7 水平與老年急性腦梗死患者并發血管性癡呆的關系

褚靜鑫 王 玉 李寶善 蔣 宜 林秋梅

1.重慶大學附屬中心醫院 重慶市急救醫療中心全科醫學科，重慶 400014；2.重慶大學附屬中心醫院重慶市急救醫療中心臨床技能培訓中心，重慶 400014

急性腦梗死（ACI）是臨床常見腦血管疾病，主要因腦部血液循環障礙導致局限性腦組織缺血性軟化或壞死，近年來因城鎮化進程和人口老齡化的加劇、生活方式的改變，危險因素越來越多，導致ACI 患病率逐年上升[1-2]。血管性癡呆（VaD）主要因腦血管病和血管危險因素引起，為ACI 患者常見卒中后癡呆，可嚴重損害患者語言能力、執行能力、注意力、記憶，目前尚無確切的治療方法，因此及早預測和干預具有重要意義[3]。影像學檢查聯合神經學是目前臨床主要評估方式，但易受主觀因素影響。研究顯示[4]，血管內皮損傷在VaD 形成過程中發揮重要作用。脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種炎癥酶，可水解氧化低密度脂蛋白的氧化磷脂生成溶血磷脂酰膽堿和氧化型游離脂肪酸，損傷血管內皮細胞（VEC）并促進其凋亡[5]。血管緊張素1-7（Ang1-7）是一種內源性多肽分子，能促進VEC 釋放NO，保護VEC 功能[6]。本研究就分析老年ACI 患者血清Lp-PLA2、Ang1-7 水平變化，探討其與并發VaD 的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2020 年5 月重慶大學附屬中心醫院（以下簡稱“我院”）收治的122 例ACI 患者，根據是否合并VaD 分為ACI-VaD 組（54 例），ACINVaD 組（68 例）。ACI-VaD 組男28 例，女26 例；年齡60～83 歲，平均（68.67±3.65）歲；體重指數（BMI）18～26 kg/m2，平均（22.25±1.33）kg/m2。ACI-NVaD 組男38 例，女30 例；年齡60～84 歲，平均（68.12±3.72）歲；BMI 18～26 kg/m2，平均（21.87±1.43）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標準：①ACI 經頭顱CT/MRI 證實，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]診斷標準；②VaD符合《2018 中國癡呆與認知障礙診治指南（一）：癡呆及其分類診斷標準》[8]診斷標準：患者主訴記憶力或認知功能減退，MRI 可見白質、腦皮質、基底節多發型長T1、T2 病灶，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[9]評分＜26 分，哈金斯基缺血指數量表（HIS）[10]評分≥7 分；③年齡≥60 歲；④病例資料完整；⑤患者及家屬均知情研究。排除標準：①精神疾病、失語、聽力障礙、視力障礙等不能完成神經心理測試；②ACI 發生前存在認知功能障礙；③腦部腫瘤；④近期服用可能影響認知功能藥物；⑤近3 個月接受顱腦手術；⑥先天性認知功能障礙。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

收集所有患者基礎資料：性別、年齡、BMI[體重（kg）/身高（cm2）]、梗死部位、受教育年限、吸煙史、飲酒史、病史、血脂四項[邁瑞MR-96A 全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]。

采集兩組患者5 mL 清晨空腹靜脈血，3000 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，分離血清，免疫比濁法（上海江萊生物科技有限公司；貨號：JL49683-48T）測定超敏C 反應蛋白（hs-CRP）。免疫層析法（上海江萊生物科技有限公司；貨號：JL21997-48T）測定Lp-PLA2 水平。酶聯免疫吸附法（上海江萊生物科技有限公司；貨號：JL21980-48T）測定Ang1-7 水平。

1.3 疾病診斷標準

根據中國老年醫學學會認知障礙分會修訂的中文版《臨床癡呆評定量表（CDR）》[11]評價，分為詢問知情者和詢問受試者兩個方面，分值0～3 分。0 分：健康；0.5 分：可疑癡呆；1 分：輕度癡呆；2 分：中度癡呆；3 分：重度癡呆。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q 檢驗，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；多因素logistic 回歸分析老年ACI 患者并發VaD 影響因素；ROC 曲線分析血清Lp-PLA2、Ang1-7 水平對ACI 并發VaD 的預測價值，曲線下面積比較采用Z 檢驗。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 老年ACI 患者并發VaD 影響因素的單因素分析

兩組血清TC、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2、Ang1-7比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 老年ACI 患者并發VaD 影響因素的單因素分析

2.2 不同癡呆程度組血清Lp-PLA2 和Ang1-7 水平比較

不同癡呆程度組血清Lp-PLA2 和Ang1-7 水平比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。重度癡呆組血清Lp-PLA2 水平高于中度癡呆組、輕度癡呆組，Ang1-7水平低于中度癡呆組、輕度癡呆組；中度癡呆組血清Lp-PLA2 水平高于輕度癡呆組，Ang1-7 水平低于輕度癡呆組，差異均有統計學意義（均P ＜0.05）。見表2。

表2 ACI-VaD 組各亞組血清Lp-PLA2 和Ang1-7 水平比較（）

表2 ACI-VaD 組各亞組血清Lp-PLA2 和Ang1-7 水平比較（）

注：與輕度癡呆組比較，ΔP ＜0.05；與中度癡呆組比較，*P ＜0.05。ACI：急性腦梗死；VaD：血管性癡呆；Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2；Ang1-7：血管緊張素1-7

2.3 老年ACI 患者并發VaD 影響因素的多因素分析

以TC、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2、Ang1-7 為自變量，是否并發VaD 為因變量（是=1，否=0）。多因素logistic 回歸分析顯示，hs-CRP、Lp-PLA2 為老年ACI患者并發VaD 的獨立危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）；Ang1-7 為獨立保護因素（OR ＜1，P ＜0.05）。見表3。

表3 老年ACI 患者并發VaD 影響因素的多因素分析

2.4 血清Lp-PLA2、Ang1-7 水平對老年ACI 患者并發VaD 的預測價值

ROC 曲線顯示，Lp-PLA2+Ang1-7 預測老年ACI患者并發VaD 的曲線下面積大于Lp-PLA2、Ang1-7預測（Z=2.664、2.284，P ＜0.05），敏感度、特異性、準確度也高于各指標單獨預測。見表4、圖2。

表4 血清Lp-PLA2、Ang1-7 水平對老年ACI 患者并發VaD 的預測價值

3 討論

癡呆是一種以獲得性認知功能損害為核心，致使患者社會交往能力、工作能力、學習能力、生活能力顯著減退的綜合征，VaD 為常見的皮質性癡呆，多發于ACI 這類腦血管病患者，可嚴重影響患者生理自理能力和身體康復，目前臨床對于VaD 尚無確切治療方法，多以預防為主，因此若能明確其發病機制和危險因素，對早期預防和治療具有重要意義。

圖1 血清Lp-PLA2、Ang1-7 水平預測老年ACI 患者并發VaD 的ROC 曲線

PLA2 具有維持細胞膜組織結構和調節細胞膜功能的作用，活化的PLA2 可催化脂肪酸甘油磷脂sn-2酯鍵，使其水解為多不飽和脂肪酸，生理狀態下低濃度產物能發揮其正常功能，但若過度產生和累積，則會引起病理性過程[12]。早期報道證實[13]，異常活化的PLA2 與還原型輔酶Ⅱ途徑氧化信號轉導途徑密切相關，是一種神經退行性病變基礎。Lp-PLA2 為PLA2家族一員，主要由炎癥細胞產生，其可參與炎癥反應和脂質代謝調節，研究顯示[14]，Lp-PLA2 活化后會增強急性炎癥反應和氧化應激。神經細胞炎癥反應為阿爾茨海默病（AD）發病機制之一，而巨噬細胞可作為炎癥細胞，介導和參與炎癥反應，與AD 發生密切相關[15]。有研究報道[16]，巨噬細胞在分化過程中Lp-PLA2 mRNA 及蛋白表達明顯提升，且AD 患者血清Lp-PLA2表達明顯增加，因此推測Lp-PLA2 與神經元損傷有關。本研究結果顯示，ACI-VaD 組血清Lp-PLA2 水平高于ACI-NVaD 組；且重度癡呆組血清Lp-PLA2 水平高于中度癡呆組、輕度癡呆組，中度癡呆組血清Lp-PLA2 水平高于輕度癡呆組（均P ＜0.05），提示Lp-PLA2 可能參與VaD 的發生。Lp-PLA2 為老年ACI 患者并發VaD 獨立危險因素（OR ＞1，P ＜0.05），Lp-PLA2 可參與炎癥反應、脂質代謝紊亂、氧化應激反應，導致內皮功能障礙，破壞血腦屏障和星形膠質細胞，損傷腦白質，導致VaD 發生有關[17-18]。同時研究報道[19]，Lp-PLA2 還能誘導線粒體損傷，促進海馬神經元丟失和凋亡，引起認知功能障礙。

腎素-血管緊張素系統（RAS）是機體重要體液調節系統，研究發現，RAS 不僅存在于循環系統中，還廣泛分布于與認知功能有密切關聯的區域，參與調節學習記憶、感覺信息等與認知相關的復雜功能[20]。Ang1-7是RAS 中除AngⅡ外另一個最具生物學活性的多肽，廣泛存在血液、腎、腦干、下丘腦等多個部位，可與AngⅡ相互拮抗和平衡，發揮多種生物學效應[21]。有報道顯示[22]，低灌注狀態下腦細胞氧代謝受抑，阻斷腦組織內部環路傳遞是VaD 發生重要機制，而在腦動脈栓塞模型中，Ang1-7 能抑制核因子-κB 激活，影響下游炎癥因子表達，緩解腦缺血再灌注損傷。本研究結果顯示，ACI-VaD 組血清Ang1-7 水平低于ACINVaD；且重度癡呆組血清Ang1-7 水平低于中度癡呆組、輕度癡呆組，中度癡呆組血清Ang1-7 水平低于輕度癡呆組（均P ＜0.05），提示Ang1-7 可能參與VaD的發生。Ang1-7 為老年ACI 患者并發VaD 獨立保護因素（OR ＜1，P ＜0.05），Ang1-7 可增強內皮細胞的抗氧化能力和增加NO 生成，避免內皮細胞氧化應激損傷有關，同時Ang1-7 還能拮抗Ang Ⅱ介導的VEC 鈣超載，反作用于緩激肽、NO，擴張血管以增加腦血流量，保護神經功能[23-24]。本研究結果顯示，hs-CRP 也是老年ACI 患者并發VaD 獨立危險因素（OR ＞1，P ＜0.05），分析是hs-CRP 作為一種急性時相反應蛋白，不僅能引起腦缺血，還能通過誘導神經細胞損傷、神經元死亡、膠質細胞損傷、Ca2+過載等途徑引起中樞神經系統損傷有關。同時有研究報道[25]，脂質代謝異常是VaD 的危險因素，可通過導致腦動脈硬化引起VaD。本研究結果顯示，Lp-PLA2+Ang1-7 預測老年ACI 患者并發VaD 的曲線下面積、敏感度、特異性、準確度高于Lp-PLA2、Ang1-7 單獨預測，說明聯合檢測血清Lp-PLA2、Ang1-7 水平能提升預測老年ACI 患者并發VaD 的價值，幫助早期診斷VaD，改善患者預后。

綜上所述，老年ACI 患者并發VaD 后血清Lp-PLA2 水平明顯提升，Ang1-7 水平明顯降低，為并發VaD獨立影響因素，聯合檢測能提升VaD 預測價值。但本研究為單中心研究，還需多中心大樣本研究證實，進一步分析Lp-PLA2、Ang1-7 在老年患者并發VaD 中的作用。