肝切除術后肝功能衰竭的預防和治療進展*

蔡啟晨 張俊勇 龔建平

重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶市 400010

肝切除術是目前最常用的治療肝臟良性和惡性腫瘤的方式。近年來，隨著我們對肝臟解剖的理解加深，高清3D成像系統、全身化療和外科技術的發展，肝臟切除術的適應證得以擴大，可以切除傳統上認為不可切除的腫瘤。然而，肝切除術后肝功能衰竭(Post-hepatectomy liver failure，PHLF)仍然是肝切除術后的嚴重并發癥和死亡的主要原因。文獻中報道的PHLF的發生率從0.7%～34%不等[1]，可能是由于PHLF的定義不同，肝切除術的類型和范圍不同。本文就PHLF的定義、危險因素、圍手術期預防以及管理策略做一綜述，報道如下。

1 PHLF概述

PHLF的定義目前尚無統一標準，一些定義因為基于復雜的公式或實驗室指標(如肝促凝血酶活性檢測)而未得到臨床廣泛應用。Eguchi等人[2]在2000年報道，當患者出現以下三個表現時:(1)肝性腦病；(2)進行性高膽紅素血癥；(3)肝促凝血酶活性下降，即可診斷為PHLF。“50-50”標準是Balzan等[3]首次提出的由生化指標量化的定義，即術后第5天凝血酶原活動度<50%且總膽紅素>50μmol/L即可診斷為PHLF。2011年，國際肝臟外科研究學組(International study group of liver surgery,ISGLS)對PHLF提出了標準化定義和嚴重程度分級。在評估了超過50個關于PHLF的研究后，他們將其定義為：肝臟手術第5天或以后肝臟合成、排泄、解毒功能繼續惡化，其特征是國際標準化比值(International normalized ratio，INR)升高和高膽紅素血癥[4]。ISGLS的定義易于計算，使其成為當前的主流標準。ISGLS還將PHLF嚴重程度分為3級，A級：肝功能輕微、暫時的惡化，不需要特殊治療或轉移到重癥監護室；B級：PHLF進展出現腹水、呼吸功能不全等情況，需要輸注白蛋白、新鮮冰凍血漿等非侵入性干預；C級：嚴重肝功能衰竭和多器官功能受損難以糾正，需要呼吸機、人工肝、肝移植等侵入性治療[4]。近年來，大量報道了針對PHLF危險因素的研究。主要包括：(1)患者相關危險因素：糖尿病、肥胖、營養不良、高膽紅素血癥、血小板減少、肝硬化、年齡>65歲等；(2)手術相關：術中大量失血、術中大量輸血、未來殘肝體積(Future liver remnant,FLR)不足、擴大肝切除、手術時間過長(>240min)等；(3)術后因素：術后出血、腹腔內感染等。

2 PHLF的預防

2.1 門靜脈栓塞(Portal vein embolization，PVE) 在20世紀80年代初由Kinoshita和Makuuchi等人首次報道。當前的指南推薦PVE用于肝硬化患者且預估FLR≤40%或正常肝功能且預估FLR<20%的患者[5-6]。Capussotti等人[7]報道超過80%的患者在4～6周內FLR增長達30%～40%，因此建議在PVE后6周進行肝切除術。一項回顧性研究表示，大范圍肝切除術前行PVE是安全可行的，術后32d中位生長率為50.3%，有助于降低擴大肝切除術患者PHLF風險[8]。PVE阻斷了門靜脈血流，導致栓塞肝段動脈血流增加(肝動脈緩沖效應)，可能造成腫瘤的增長。PVE前經動脈化療栓塞術(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)可通過選擇性栓塞動脈來防止這種情況的發生，這就形成了PVE前行TACE治療原發性肝癌的基本原理。Ogata等人報道：在一組36例肝癌患者中，18例患者在PVE前3周接受了TACE治療，與單純PVE治療相比，TACE聯合PVE治療后FLR的平均增長率更高(12.5%VS 8.4%)[9]。

2.2 二步肝切除 這種方法最早用于結直腸癌肝臟多發轉移的病人，第一階段切除待保留側肝臟轉移灶，然后結扎或栓塞對側門靜脈分支，待保留側肝臟增長到足夠體積時再行二期肝切除術。Narita等[10]對36例結腸癌肝轉移行二步肝切除術的患者進行了一系列研究，報道5年生存率為32%，中位生存時間為39.6個月。

2.3 聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS) 這種方法是傳統兩步肝切除的創新與改良，主要用于結直腸肝轉移或擴大右肝切除的患者。手術的第一階段包括結扎右側門靜脈和肝臟的完全劈開。與傳統二步肝切除術不同，病變的肝臟保留在原位，且保留了左側肝門、右肝動脈及雙側膽道。手術的第二階段在7～15d后進行，通過簡單地離斷右肝管道來切除病變的肝臟部分。這期間FLR得到明顯增生。單中心研究報道：41例患者一期手術后中位12d完成二期手術，中位FLR增加了56.8%，1年、3年總生存率分別為64.2%、60.2%，明顯高于TACE組[11]。但是，ALPPS術后膽漏、膿毒癥等并發癥遠高于常規肝切除術，其能否完全取代傳統PVE、二步肝切除術仍具有較大爭議。

2.4 缺血預處理 術中間歇性的肝門阻斷結合中心靜脈壓的控制，可有效減少術中失血量，但肝切除術后殘肝缺血再灌注損傷(Ischemia-reperfusion injury，IRI)是一個嚴重并發癥，導致術后肝功能障礙。遠端缺血預處理(Remote ischemic preconditioning，RIPC)通過對遠端器官短暫的缺血和與灌注預處理來保護一個器官免受長時間缺血的影響。RIPC可以減少脂肪變性肝臟、肝硬化肝臟IRI的好處已經在部分小動物模型以及臨床試驗中已經得到證實[12-13]。但它的應用仍存在爭議，最近的一項RCT試驗沒有發現肢體缺血預處理可以減輕肝門阻斷患者術后肝臟損傷，RIPC的作用效果因人而異，且作用機制尚不明確[14]。

2.5 藥物 生長抑素具有血管收縮和抗氧化作用。動物試驗表明，生長抑素是肝臟大范圍切除術后門靜脈血流調節的有效藥物，可降低門靜脈壓力、肝靜脈壓力梯度，預防PHLF的發生[15]。生長抑素是否有助于PHLF恢復、是否可以減少肝切除術圍術期腹水生成等研究正在進行。

2.6 圍術期管理 (1)充分的術前準備:補充營養，處理并發疾病；(2)細致的手術技術: 低中心靜脈壓下切除，避免肝十二指腸韌帶過度的骨骼化，盡量減少輸血，縮短手術時間；(3)術后并發癥(出血、膽漏)的早期識別。

3 PHLF的治療

3.1 一般支持治療 休息、減少消耗，監護，營養支持，糾正低蛋白血癥，當患者出現SIRS時，全身血管阻力降低而引起低血壓和相對血容量不足，應當采用有創血流動力學監測。液體替代治療中應加強膠體的使用，并應提供人血白蛋白。足夠的液體支持無反應的情況下，使用血管活性藥物，避免細胞外液的增加。研究表明，圍術期嚴格的血糖控制可以改善肝功能障礙和術后并發癥[16]。

3.2 藥物 推薦使用解毒類護肝藥、抗炎類護肝藥、細胞膜保護劑以及利膽藥物，達到減輕肝內膽汁淤積和肝組織損害，促進肝細胞的恢復及再生。n-乙酰半胱氨酸作為一種細胞保護劑，長期以來被推薦用于急性肝衰竭的治療[17]。

3.3 并發癥治療

3.3.1 肝性腦病：肝性腦病最重要的潛在原因是血氨積累和低鈉血癥。治療上使用口服利福昔明、乳果糖、益生菌和灌腸等方式限制氨的產生與吸收，3～4級的肝性腦病應補充支鏈氨基酸。

3.3.2 腦水腫：肝性腦病常伴有的腦水腫和顱內壓升高，也是死亡的重要原因之一。腦水腫的發生是由于氨在膠質細胞中積累，然后轉化為谷氨酰胺，導致滲透梯度和細胞水腫。監測顱內壓(Intracranial pressure，ICP)有助于在發生腦疝和毀滅性腦損傷之前進行治療干預。有創ICP監測仍然是ICP測量的金標準，對于顱內出血風險高的患者也可使用無創監測，如通過超聲檢測視神經鞘直徑可安全、快捷判斷ICP增高[18]。通常來說，1～2級肝性腦病通常只伴有輕微的腦水腫，可預期得到控制。然而，3～4級肝性腦病患者伴有明顯的腦水腫，有可能出現小腦幕疝，需要插管輔助通氣，使用低溫治療或巴比妥類藥物[19]。

3.3.3 感染：肝衰竭患者中約80%的患者會出現細菌感染。雖然不推薦預防性抗生素治療，但建議在懷疑感染的情況下開始廣譜抗生素治療，而無須等待培養結果。還建議在治療中加入抗真菌藥物[20]。

3.3.4 出血：凝血障礙在PHLF中十分常見，且經常伴有血小板減少，患者面臨出血性并發癥的風險。長期低水平的血小板是可以耐受的，常規輸注血小板或新鮮冰凍血漿沒有任何作用，除非患者出現活動性出血[21]。除了凝血功能障礙，其他導致胃腸道出血發生率升高的因素包括機械通氣、腎功能衰竭、敗血癥、應激和休克。研究表明，使用H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑預防應激性潰瘍可減少出血風險，但其死亡率不受影響[22]。

3.4 人工肝治療 人工肝是人工設備代替肝臟功能，實現血液凈化，直到自身肝臟再生到能夠維持自身功能。主要有三種類型：(1)分子吸附再循環系統(MARS): Sparrelid的系統綜述表明，早期MARS治療對PHLF患者的治療是安全可行的。MARS治療應用于34例PHLF患者，90d生存率為47%。因此，懷疑PHLF時及時治療，可減輕膽紅素和氨水平升高帶來的負擔，促進殘肝的早期再生[23]。(2)普羅米修斯系統:與白蛋白結合的毒素通過濾過膜被清除，解毒后的白蛋白隨后返回到患者體內。雖然沒有確鑿的證據支持其用于PHLF的治療，但與MARS相比，它具有優越的解毒功效。(3)生物人工肝系統:2001年，Matsumara研制出第一個生物人工肝(Bioartificial liver，BAL)。除了解毒外，它們還涉及肝臟的代謝和合成功能。因此，與上述傳統的肝臟透析系統相比，它們具有一定的優越性。一項meta分析評估了生物人工肝對急性肝衰竭的療效，結果表明BAL可以明顯降低大型動物ALF的死亡率[24]。但是，目前沒有任何證據表明它在PHLF中的使用。

3.5 肝移植 當內科治療和人工肝治療后PHLF仍然進展時，補救性活體肝移植成為PHLF最后的治療手段。香港學者Chan等[25]報道了4例PHLF患者行活體肝移植，手術后均獲得了存活。在6個月～9年的隨訪期間內，所有患者存活且腫瘤無復發。

PHLF是肝臟外科嚴重的手術并發癥，管理的最佳方法是盡量減少或防止其發生。術前增加殘肝體積和功能，如PVE、ALPPS對預防PHLF十分重要。術中須精細操作，術后嚴密監測肝功能、凝血、血氨及感染指標，做到早期識別、及時治療。PHLF的治療與急性肝衰竭的原則類似，主要是肝細胞保護、器官功能支持、膿毒癥控制。人工肝系統如MARS和BAL在處理PHLF中顯示出一定的效果，并有望得到更廣泛的應用。未來應著眼于更早、更精確預測PHLF的模型研究，以及改善FLR新方法的探索，力爭改善肝切除的總體預后，提高長期生存率。