不同萬古霉素用藥劑量對老年人血藥濃度的影響

陳俊卿,洪曉靜

(福建省三明市第一醫院重癥醫學科，福建 三明 365001)

老年患者在臨床治療時，內科基礎疾病多，多臟器功能逐漸減退，在合并感染后，極易誘發多器官功能衰竭。萬古霉素是臨床用于治療感染性疾病的主要藥物，尤其是對革蘭陽性細菌感染患者，藥物敏感性高[1-2]。但該藥物治療窗窄、個體差異大，治療期間稍有不慎就會誘發腎毒性、肝損害等嚴重不良反應。同時血藥濃度未達到標準，治療效果欠佳；若血藥濃度升高，腎毒性、耳毒性發生風險增加[3]。因此，為了安全、合理使用萬古霉素，需要嚴密監測藥物血藥濃度，準確調整藥物使用劑量。而不同給藥劑量，是否會影響老年患者血藥濃度，臨床鮮有報道。基于此，筆者分析不同給藥劑量對老年患者血藥濃度的影響，以期為個體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月-2020年10月到院就診的95例老年患者。男54例，女41例；年齡60～96(74.89±5.25)歲；體質量42～82(58.64±4.39)kg；科室分布：ICU 40例、呼吸內科28例、神經內科10例、神經外科8例、消化科5例、心臟內科4例；疾病類型：肺部感染48例、膿毒血癥10例、中樞神經系統感染11例及其他感染(泌尿系、腹腔)26例。按不同用藥劑量分為四組：即0.5g/qd組25例、1g/qd或0.5g/bid組24例、0.5g/tid組24例、1g/bid組22例。納入標準：患者住院期間使用萬古霉素，并密切監測血藥濃度變；無萬古霉素禁忌癥；無惡性腫瘤、放化療者。排除標準：(1)圍術期預防用藥；(2)血液透析、肝腎功能異常者；(3)凝血、血液常規異常者；(4)有藥物過敏史。

1.2 方法

萬古霉素用法：添加生理鹽水250mL，靜滴，單獨應用，按不同劑量用藥：0.5g/次，qd；1g/次，qd，或0.5g/次，bid；0.5g/次，tid；1g/次，bid。每次靜滴時間>60min。患者在給藥維持劑量3～4個半衰期，待血藥濃度達到穩態，在給藥前30min，采集靜脈血4mL，分離血漿，做谷濃度監測；在給藥30～60min采集靜脈血，測定峰濃度。運用化學發光免疫分析法進行分析。

1.3 觀察指標

(1)對比不同劑量血藥谷濃度、峰濃度。(2)對比不同劑量腎功能，萬古霉素維持使用2～3次后，在用藥后，空腹采集肘靜脈血2mL，離心2min，3000r/min，全自動生化分析儀檢測血肌酐、尿素氮表達。(3)腎毒性：連續監測2～3次，血肌酐>44.2μmol/L，或較基線值增加幅度>50%，且以其他原因無法解釋，則為腎毒性。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 不同劑量組血藥谷濃度、峰濃度

不同劑量組血藥谷濃度、峰濃度值存在差異，1g/bid組、0.5g/tid組表達值均高于0.5g/qd組、1g/qd或0.5g/bid組(P<0.05)，其中0.5g/qd組濃度值最低，0.5g/tid組濃度值最高(P<0.05)，見表1。

表1 不同劑量組血藥谷濃度、峰濃度(mg/L)

2.2 不同血藥谷濃度范圍頻率占比

不同用藥劑量血藥濃度占比率差異明顯(P<0.05)，見表2。

表2 不同血藥谷濃度范圍頻率占比率[ n(%)]

2.3 不同血藥谷濃度對腎功能指標的影響

血藥谷濃度>20mg/L組的血肌酐、尿素氮值最高，且高于<10mg/L、10～20mg/L(P<0.05)，<10mg/L、10～20mg/L兩種血藥濃度腎功能指標比較無統計學差異(P>0.05)，見表3。

表3 不同血藥谷濃度對腎功能指標的影響

2.4 腎毒性

0.5g/qd組未發生腎毒性，1g/qd或0.5g/bid組有3例發生腎毒性(12.50%)，0.5g/tid組有1例發生腎毒性(4.17%)，1g/bid組有2例發生腎毒性(9.09%)。

3 討論

老年感染患者由于個體特殊性，各臟器功能減退，身體免疫力下降，極易誘發各種并發癥，增加治療難度。萬古霉素是一種廣譜抗生素，對多種抗生素產生耐藥性患者而言，該藥物的出現，明顯拓寬了治療領域，為臨床抗感染提供新的思路。萬古霉素屬于三環糖肽類抗生素，主要用于革蘭陽性菌感染，其抗感染作用得到臨床廣泛認可[4]。該藥對敗血癥、腦膜炎等嚴重感染且有多耐藥菌病癥有顯著作用，且對青霉素過敏患者療效顯著。另外藥物抗菌譜窄，抗菌效果獨特，可阻斷細菌細胞壁的合成途徑以及轉肽酶交叉連接功能，促使細菌凋亡；同時影響細菌細胞膜的通透性及RNA合成功能，影響細菌合成、復制，使其凋亡[5]。由于萬古霉素具備抗生素后的效應時間依賴性特征，血藥濃度過低是導致患者治療失敗的主要原因。但關于該藥濃度具體監測值并無指南參考定義，通常將其谷濃度設定在10～20mg/L濃度值，若對腦膜炎、菌血癥等感染患者，谷濃度值在15～20mg/L，我國用藥谷濃度達標率低于50%，而且病情嚴重患者使用該藥的血藥谷濃度達標率更低[6-7]。老年患者在應用萬古霉素時，由于合并癥多，住院時間長，耐藥性不一等，對萬古霉素的使用敏感性也存在差異。

本組研究，1g/bid組、0.5g/tid組表達值高于0.5g/qd組、1g/qd或0.5g/bid組，其中0.5g/qd組濃度值最低，0.5g/tid組濃度值最高(P<0.05)。1g/qd或0.5g/bid組、0.5g/tid組血藥濃度值維持15～20mg/L標準范圍均占到50%，而1g/bid組標準濃度值下降，但無明顯差異。因此萬古霉素使用劑量在1g/qd或0.5g/bid、0.5g/tid時，能維持較好的血藥谷濃度。在安全性方面，血藥谷濃度>20mg/L組血肌酐、尿素氮值高于<10mg/L、10～20mg/L組(P<0.05)，<10mg/L、10～20mg/L組腎功能比較無差異(P>0.05)。0.5g/qd組未發生腎毒性，1g/qd或0.5g/bid組腎毒性發生率12.50%，0.5g/tid組4.17%，1g/bid組9.09%。結果表明，當血藥谷濃度>20mg/L時，極易發生腎功能不全，而藥物劑量在1g/qd或0.5g/bid、0.5g/tid范圍時，其腎毒性較低。由于老年患者對藥物的攝取、分布、代謝及排泄功能均存在明顯差異，且腎功能減退，對藥物的代謝、排泄功能也隨之減低，故此在使用大劑量萬古霉素時，藥物清除率下降，極易藥物蓄積，增加腎毒性[8]。我們根據該研究，可將藥物劑量控制在1g/qd或0.5g/bid、0.5g/tid標準范圍，而在使用1g/bid劑量時，容易發生腎毒性，此時需要密切監測血藥濃度變化，提高藥物使用安全性。

綜上所述，老年患者采用萬古霉素治療時，需要謹慎使用大劑量藥物，臨床藥師要嚴密監測血藥濃度變化，提高用藥安全性。