美羅培南治療老年卒中相關性肺炎療效及安全性的Meta分析

馬繼紅 王樹青 趙青喜

卒中相關性肺炎（SAP）是指卒中發作后前7d內合并下呼吸道感染[1]。SAP 是最常見的卒中后感染性疾病之一，發病率高達14%[2]，且住院死亡率增高[3]，住院時間延長[4]，住院費用增加[5]。老年卒中患者由于其身體機能出現不同程度的下降，在卒中治療過程中抵抗力會進一步降低，更加容易并發肺炎[6]。在治療SAP 方面，強調抗生素抗感染干預，近年來臨床上針對敏感菌使用美羅培南（MEC）治療該病較為普遍，并取得良好的療效[7，8]。本研究采用Meta 分析，對臨床應用美羅培南治療SAP 的有效性、安全性進行分析，旨在為臨床實踐提供循證醫學依據。

1 材料與方法

1.1 納入標準①研究類型：隨機對照試驗（RCT），也可為半RCT，盲法或非盲法；②試驗對象符合老年SAP 診斷標準[9]；③干預措施為MEC+常規治療，對照方案為常規治療（調整營養方式、吸痰排痰以引流痰液、霧化化痰、抗感染等）；④觀察指標：不良反應發生率、白細胞值降至正常時間、療效、濕啰音消失時間、住院時間、退熱時間、咳嗽消失時間。

1.2 排除標準①年齡≤60 歲；②重復文獻；③基礎實驗、綜述等不符合要求的文章；④干預措施非“MEC+常規治療”方案；⑤數據不全；⑥老年SAP診斷不明確。

1.3 檢索策略利用Cochrane 圖書館、維普（VIP）、PubMed、知網（CNKI）、Embase、萬方（WanFang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），錄入主題詞、關鍵詞進行相關檢索，時間范圍為建庫至2020年11月30日。英文檢索詞“stroke-associated pneumonia”“apoplectic pneumonia”“the elderly”“the aged”“senior citizen”“old people”“meropenem”；中文檢索詞“卒中相關性肺炎”“中風相關性肺炎”“老年”“老年人”“美羅培南”。

1.4 文獻篩選與資料提取文獻篩選和資料提取過程由兩位研究者配合完成，當兩位研究者出現意見分歧時，由第三位研究者介入。提取文獻中的基本信息，包括文章題目、作者、發表年份、總例數、干預措施、對照方式、結局指標及偏倚風險評價的相關指標。

1.5 文獻質量評價對于納入研究參考Cochrane 協作網中偏倚風險評價標準實施方法學質量評估[10]：①是否設置隨機；②是否分配方案隱藏；③是否通過盲法確定入組對象與研究人員；④是否通過雙盲途徑評估試驗結果；⑤試驗過程與結局數據是否完備；⑥是否為選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。若各項評估項皆正確，判定為低偏倚風險；一個或多個評估項不清楚為偏倚風險不確定；一個或多個評估項不正確為高偏倚風險。

1.6 統計學方法采用RevMan5.3 軟件對數據進行分析。異質性檢驗顯示同質性較好的研究（I2≤50%且P＞0.1）采用固定效應模型分析，反之采用隨機效應模型分析（I2＞50%或P≤0.1），P＜0.05 為差異有統計學意義。制作漏斗圖，同時輔以Egger's 檢驗，對發表偏倚進行評估。

2 結果

2.1 納入文獻通過數據庫進行資料收集后初檢出相關文獻77 篇，剔除重復文獻29 篇后初篩獲得48篇，繼續瀏覽題目與摘要后剔除與主題不符的文獻17 篇，綜述、摘要、病例報道3 篇,進一步獲得文獻28 篇，剔除數據重復4 篇、非RCT 8 篇、結局指標不符5 篇，最終納入文獻11 篇[11～21]，包括881 例SAP患者，見表1。

表1 納入文獻基本特征

續表1

2.2 納入研究質量評價結果研究均為對照試驗；10 項研究為RCT[11～14，16～21]，2 項報道了具體的隨機化方法為隨機數字表法[11，12]；11 項研究均未提及分配隱藏；所有研究數據完整、統計學方法正確，均無與其他偏倚相關的內容。2 項研究[11，12]為低偏倚風險，9 項研究[13～21]為偏倚風險不確定，見圖1。

圖1 偏倚風險條形圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 白細胞值恢復正常時間 8 項研究[11，12，14～17，19，21]（n=603）比較了MEC 對老年SAP 治療后的白細胞值恢復正常時間，各研究間同質性較好（P=0.35，I2=11%），采用固定效應模型分析，與對照組比較，試驗組患者白細胞值恢復正常時間減少[OR=-2.41，95%CI（-2.61～-2.20），P＜0.00001]，見圖2。

2.3.2 濕啰音消失時間 9 項研究[11～17，19，21]（n=727）比較了MEC 對老年SAP 治療后的濕啰音消失時間，各研究間異質性較為明顯（P=0.02、I2=56%），采用隨機效應模型分析，與對照組相比，試驗組患者濕啰音消失時間減少[OR=-2.46，95%CI（-2.75～-2.18），P＜0.00001]，見圖3。敏感性分析：因對此項指標對比分析的9 項研究間存在較為明顯的異質性，故依次檢驗，對袁計生[13]所發表文獻作排除處理后，其余8 項研究間異質性改變較大，為無異質性（P=0.31，I2=15%），考慮袁計生[13]所發表文獻可能為此項研究相應指標的異質性來源，見圖4。

2.3.3 退熱時間 9 項研究[11，12，14～17，19～21]（n=677）比較了MEC 對老年SAP 治療后的退熱時間，這9 項研究間的異質性較為明顯（P=0.007、I2=62%），采用隨機效應模型分析，與對照組比較，試驗組患者退熱時間減少[OR=-1.45，95%CI（-1.59～-1.30），P＜0.00001]，見圖5。敏感性分析：依次檢驗后對黃燕靈[11]所發表文獻作排除處理，其余8 項研究間異質性改變較大，為無異質性（P=0.10、I2=41%），考慮黃燕靈[11]所發表文獻可能是此項研究相應指標的異質性來源，見圖6。

2.3.4 咳嗽消失時間 8 項研究[12～17，20，21]（n=607）比較了MEC 對老年SAP 治療后的咳嗽消失時間，這8 項研究的異質性較為明顯（P＜0.00001，I2=99%），采用隨機效應模型分析，與對照組比較，試驗組患者咳嗽消失時間減少[OR=-1.94，95%CI（-2.64～-1.24），P＜0.00001]，見圖7。敏感性分析：依次檢驗后對周圓[15]所發表文獻作排除處理，其余7 項研究間異質性改變較大，為無異質性（P=0.12，I2=41%），考慮周圓[15]所發表文獻可能為此項研究相應指標的異質性來源，見圖8。

2.3.5 住院時間8 項研究[12～17，19，21]（n=637）比較了MEC 對老年SAP 治療后的住院時間，這8 項研究的異質性較明顯（P＜0.00001，I2=92%），采用隨機效應模型分析，與對照組比較，試驗組患者住院時間減少[OR=-4.35，95%CI（-5.29～-3.41），P＜0.00001]，見圖9。敏感性分析：依次檢驗后對袁計生[13]、周圓[15]兩篇文獻作排除處理，其余6 項研究間異質性改變較大，為無異質性（P=0.90，I2=0%），考慮此兩篇文獻可能是研究相應指標的異質性來源，見圖10。

2.3.6 療效6 項研究[12，13，17～20]（n=513）比較了MEC 對老年SAP 治療后的療效，各研究組間無異質性（P=0.28，I2=21%），采用固定效應模型分析，試驗組患者治療后療效顯著優于對照組[RR=1.22，95%CI（1.13～1.32），P＜0.00001]，見圖11。

2.3.7 不良反應發生率 10 項研究[12～21]（n=791）比較了MEC 對老年SAP 治療后的不良反應發生率，這10 項研究組間的異質性不明顯（P=0.49，I2=0%），采用固定效應模型分析，試驗組患者不良反應發生率低于對照組[RR=0.38，95%CI（0.26～0.58），P＜0.00001]，見圖12。

圖2 兩組患者白細胞值恢復正常時間的Meta 分析森林圖

圖3 兩組患者濕啰音消失時間的Meta 分析森林圖

圖4 兩組患者濕啰音消失時間的敏感性分析森林圖

圖5 兩組患者退熱時間的Meta 分析森林圖

圖6 兩組患者退熱時間的敏感性分析森林圖

圖7 兩組患者咳嗽消失時間的Meta 分析森林圖

圖8 兩組患者咳嗽消失時間的敏感性分析森林圖

圖9 兩組患者住院時間的Meta 分析森林圖

圖10 兩組患者住院時間的敏感性分析森林圖

圖11 兩組患者療效的Meta 分析森林圖

2.4 發表偏倚對所納入MEC 臨床治療老年SAP患者的不良反應行漏斗圖分析，橫、縱坐標分別為RR、SE 標準誤（log[RR]），繪制漏斗圖（見圖13）。結果顯示，以真值為中心，不良反應相應“倒漏斗”圖顯示左右大致對稱。同時進行Egger's 檢驗，P=0.283（見圖14），判斷納入研究有較小的發表偏倚存在。

圖12 兩組患者不良反應發生率的Meta 分析森林圖

圖13 不良反應的漏斗圖

圖14 Egger's 檢驗圖

3 討論

老年患者卒中后繼發SAP 極易導致死亡[22]，會延長住院時間，同時醫療費用與住院時間呈正相關[5]。有研究發現，大部分SAP 患者為混合感染，檢出的病原菌以多重耐藥菌金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌為主，且這些病原菌對大多數抗生素均不敏感[23，24]。目前SAP 的防治，西醫以抗感染治療為主，主張盡早經驗性靜脈應用廣譜抗菌藥物。β-內酰胺類抗生素和碳青霉烯類抗生素在抗菌廣泛性和抗菌活性方面皆表現出優勢，多用于重癥患者治療中，而在對SAP 治療方面也發揮著關鍵作用[25]。碳青霉烯類抗菌藥物目前使用強度最高的是MEC[26～28]。美羅培南主要是通過抑制細胞壁黏肽合成酶的分泌，在極短時間內破壞細胞壁的完整性，使得菌體膨脹后的細胞漿滲透壓發生變化，提高細胞溶解速度，對SAP 主要致病菌具有較好的抑制效果[29]。

本研究結果顯示，臨床應用MEC 治療老年SAP 患者，相關指標（白細胞值恢復正常時間、住院時間、濕啰音消失時間、咳嗽消失時間、退熱時間）均顯著減少，同時臨床效果提高，安全性較好。本研究的局限性：①部分指標相關研究間的異質性較高，分析結果具有不確定性；②多數文獻沒有分配隱藏與盲法，可能造成混雜偏倚；③研究數量有限，且部分研究例數較少，RCT 質量較低，故需謹慎解讀。因此，還需要通過大規模、高質量的RCT 提供支撐。