局部晚期鼻咽癌患者同步放化療期間營養干預的研究進展

易海振 韋燕 陳津晶 趙善琳 原浩 張蕓 馮榮浩

鼻咽癌（NPC）是我國南方一種常見的頭頸部惡性腫瘤[1]。廣東、廣西地區是我國鼻咽癌的高發地區，因經濟、文化、診治手段等因素，在我國，最初診斷為NPC 的患者中約有60%就診時即被診斷為Ⅲ期或Ⅳ期，且大部分為局部晚期NPC 病患[1，2]。近年來，由于診斷影像學的發展以及放射治療技術、分子靶向治療藥物及化學療法等技術的日益進步，局部晚期NPC 患者的臨床治療效果得到了長足的改善，但仍有20%～30%的患者因癌癥復發或/和遠處轉移導致治療失敗[3]。盡管目前NPC 的治療手段日新月異，但同步放化療作為局部晚期NPC 最重要的治療措施在臨床上仍受廣泛重視，同步放化療能最大限度地殺滅癌細胞、減少腫瘤負荷，進而改善臨床預后，但由于局部晚期NPC 病變位置的特殊性、腫瘤局部的壓迫以及所致局部炎癥和腫瘤的自身消耗，局部晚期NPC 患者就診時多伴隨不同程度的營養不良，接受同步放化療過程中，化療藥物及放射線均可抑制機體正常細胞生長發育，損傷消化道黏膜進而引起胃腸功能紊亂，影響營養物質的攝入和吸收[4]。因此，局部晚期NPC 患者接受同步放化療時均有不同程度的營養狀況下降，甚至導致嚴重營養不良、惡病質，進而出現嚴重的同步放化療的并發癥，導致治療中斷或延遲，增加住院天數，最終影響療效及預后，因而NPC 治療期間的營養相關研究日益受到臨床重視，在臨床上已有與腫瘤放化療過程的營養狀況及營養干預相關的研究[4，5]。現就局部晚期NPC 患者同步放化療對患者營養狀態的影響、營養風險篩查評估方法及同步放化療期間的營養干預措施的研究進展進行綜述，旨在為同步放化療治療局部晚期NPC 患者的營養狀態及預后的臨床干預提供參考。

1 同步放化療對局部晚期NPC 患者營養狀態的影響

單純放療對局部晚期NPC 患者療效并不理想，而放療為主的綜合治療如同步放化療、聯合分子靶向藥物治療等是治療局部晚期NPC 患者較為有效的措施，同步放化療已逐漸成為局部晚期NPC 的標準治療手段[6～8]。得益于放療技術及以放療為主的綜合治療手段的日益發展，局部晚期NPC 患者的生存率得到了很大程度的提高，而治療期間特別是同步放化療期間的不良反應、放化療后患者的生活質量逐漸受到人們關注[9，10]。腫瘤屬于慢性代謝性消耗疾病，可直接壓迫、侵犯血管神經及局部肌肉組織以及其所致消化道黏膜損傷等因素均能影響患者營養物質的攝入、消化及吸收，嚴重營養不良患者甚至出現腫瘤惡病質。研究表明[4]，臨床上首診為惡性腫瘤的患者50%以上存在不同程度的營養不良。由于NPC 病變部位的特殊性，局部晚期NPC 患者病變腫物較大，腫瘤對鼻咽部、咽喉部的壓迫、對局部消化道黏膜浸潤損傷、對神經及周圍血管的侵犯、導致局部炎癥水腫等情況會使患者出現咽喉部疼痛、鼻塞、出血、頭暈頭痛、吞咽困難等臨床癥狀，嚴重者甚至出現拒食拒飲，食欲下降，導致營養攝入減少。局部晚期NPC 患者就診前就已經存在不同程度的營養不良，接受放化療等綜合治療后，因放化療對機體正常組織細胞的損害、放化療毒副反應等導致患者消化系統功能受到抑制，發生口腔粘膜炎、張口受限等放療不良反應，化療藥物特別是順鉑等鉑類藥物是強致吐藥物，使用后患者常發生惡心、嘔吐、納差等消化道反應，嚴重影響進食。同時大部分患者缺乏同步放化療期間營養相關知識，不明白合理飲食及營養狀態對放化療療效、預后的重要性及對生活質量的影響，部分患者為減輕放療疼痛及不適感而拒絕進食，導致患者的營養狀況進一步惡化，進而出現營養不良甚至惡病質，營養不良患者常存在蛋白低下、免疫系統功能下降等情況，口腔黏膜及消化道黏膜損害后修復速度較慢，容易出現局部黏膜炎癥、水腫，影響進食，進而形成惡性循環。研究發現，NPC 患者是接受放療的腫瘤患者中營養不良發生率最高的群體之一，部分患者無法耐受同步放化療所致不良反應而中斷治療，延長療程，導致臨床療效不理想、預后不良等[11]。此外，同步放化療期間，由于口咽部腺體、口腔黏膜及頸部肌肉等組織器官受到放射線及化療藥物損傷，局部晚期NPC 患者很可能出現口腔潰瘍、口干、咽干、味覺下降甚至障礙、張口困難、視力下降、照射野區域皮膚色素沉著或破潰感染、惡心嘔吐、骨髓抑制等癥狀，會讓患者承受巨大的痛苦及心理壓力，對治療產生恐懼、焦慮等負面情緒，導致患者食欲下降、情緒低落，嚴重影響生活質量[11]。因此，局部晚期NPC 患者在全程同步放化療治療期間均面臨極大的營養不良風險，營養狀況評估及有效的臨床營養干預對局部晚期NPC 患者治療及預后有極其重要的意義。

2 局部晚期NPC 患者同步放化療期間的營養風險篩查及評估措施

近年腫瘤患者的營養狀態越來越受到重視，特別是在治療期間患者營養狀態的變化對全程管理尤為重要。目前尚無統一評價腫瘤患者抗腫瘤治療期間營養狀況的營養評估指標，而對局部晚期NPC 患者同步放化療期間營養評估手段的相關研究更是缺乏。目前臨床初步評估腫瘤患者營養狀況的指標為體質指數，也有機構通過同時結合體重、肱三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍、血清前白蛋白、血清白蛋白、轉鐵蛋白、淋巴細胞計數等指標綜合考慮分析，但臨床應用的效果難以讓人滿意。此外，最為常用的腫瘤營養篩查工具有營養風險篩查2002（NRS 2002）、主觀全面評定量表（SGA）、患者自評主觀全面評定量表（PG-SGA）等。對惡性腫瘤患者營養狀態的評估工具中，臨床上認可度較高、使用較為廣泛且目前我國臨床指南推薦使用的是NRS 2002[12]，NRS 2002 是歐洲腸外腸內營養學會在2002年提出并推薦使用的營養篩查工具，該營養篩查工具得到國內外臨床醫師的認可并得到廣泛推廣。NPC 放化療期間患者的營養狀況逐漸受到重視，目前國內外臨床實踐中對患者的營養狀況、毒副反應、預后的相關研究日益增加，袁平等[13]研究顯示NPC 患者放療期間營養不良情況在臨床較為普遍，發生率顯著高于其他頭頸部腫瘤患者。Hong等[14]研究提出營養不良將降低腫瘤患者的組織修復能力及免疫功能，增加局部炎癥、水腫及感染的發生率，營養狀況下降及惡病質將導致NPC 患者同步放化療期間放射性毒副反應及化療藥物不良反應的發生，導致治療措施中斷，進而延長住院時間及導致臨床預后不良。黎藝等[15]統計了60 例同步放化療治療前后NPC 患者的營養狀況，結果發現治療前后患者營養狀況下降的發生率分別為31.67%及71.67%，營養不良常見于NPC 患者，特別是晚期NPC 患者，同步放化療后患者的營養狀況將進一步下降，因此治療過程中營養支持治療非常重要。鄭素芬等[16]通過對局部晚期NPC 患者同步放化療期間的體重、血紅蛋白、白蛋白、血清前白蛋白及PGSGA 評分等進行比較分析發現，同步放化療治療后NPC 患者出現不同程度營養相關指標下降,營養不良/惡病質患者對化療藥物及放療射線的耐受能力下降,增加患者同步放化療并發癥的發生風險,降低了局部晚期NPC 患者同步放化療治療的依從性,繼而嚴重影響患者的生存質量及臨床預后。該研究還指出實施合理、均衡、個體化的營養治療對改善NPC 患者營養狀況具有積極意義,尤其是在接受同步放化療治療的同時,有利于改善局部晚期NPC 患者的臨床預后。賀巧等[17]回顧性分析初診NPC 患者放化療前后的營養狀況發現，高營養指數的NPC 患者經同步放化療后總生存率顯著高于低營養指數患者，放化療前營養指數可作為NPC 患者預后的獨立預測指標，提高治療前營養指數將有助于改善NPC 患者同步放化療的臨床預后。Wang等[18]及Okada 等[19]的研究均報道了治療前營養指數偏高的患者總生存期較營養指數低的患者明顯提高，且治療毒副反應發生率明顯下降，提示營養指數是評估癌癥患者預后的獨立危險因素。因而在腫瘤患者進行抗腫瘤治療的過程中及時給予營養支持具有重要的臨床意義。

3 局部晚期NPC 患者同步放化療期間的營養干預措施

臨床研究表明，NPC 患者放化療期間總體生存質量有顯著下降趨勢[20]。營養評估及治療目的是通過系統評估局部晚期NPC 患者營養狀況，及時發現并進行營養干預，維持或增加局部晚期NPC 患者能量及營養的攝入,緩解或減輕腫瘤患者機體代謝紊亂,減少不良情緒的發生，提高患者治療期間的主觀生存質量，減少同步放化療期間的不良反應，降低中斷放化療的風險,進而改善生活質量及臨床預后。在臨床實施過程中，營養支持的規范性治療原則主要遵循營養不良的五階梯治療原則[21]:首選口服飲食聯合營養宣教及教育，口服飲食聯合口服營養補充（Oral nutritional supplement，ONS），全腸內營養，部分腸內聯合部分腸外營養，全腸外營養。營養支持治療原則建議，當60%目標能量需求不能滿足時間達3～5d 時，應該及時更改營養支持方案，選擇上一階梯營養支持治療措施。在局部晚期NPC 同步放化療期間，應在治療前后、治療期間合理規范地評估營養狀況,根據NPC 患者各個時期不同的具體情況，進行個體化的營養支持治療并根據不同階段營養狀況及時調整支持治療方案。

3.1 通過ONS 進行營養支持ONS 國際定義為除正常飲食外，因特殊醫學目的補充的口服特殊飲食。ONS 操作簡單、方便易行，主要通過專業的營養師根據患者營養狀況及日常能量需求,指導患者攝入富含能量和蛋白質的食物及營養物質。ONS 是目前國內外臨床治療營養不良的常用干預措施，可以有效縮短腫瘤患者住院時間、減少醫療費用，進而降低30d 再次入院風險。ONS 的治療效果得到大量臨床研究證實，并成為國內外營養治療指南、共識廣泛推薦的腸內營養治療途徑[22]。丁慧萍等[23]將42 例NPC 同期放化療患者隨機分為23 例口服營養補充組和19 例常規治療組，研究結果顯示同步放化療期間口服營養補充組患者人體成分指標下降幅度低于常規治療組（P＞0.05），治療后營養狀況較穩定；口服營養補充組患者的PG-SGA 評分、各項生活質量評分均較常規治療組有明顯優勢，并減少了同步放化療期間惡心、嘔吐、進食困難、口腔黏膜疼痛、張口受限等不良反應發生情況，顯示了口服營養補充可改善同步放化療期間患者總體健康狀況及降低同步放化療不良反應發生率。說明口服營養補充有助于減少NPC 患者同步放化療期間營養不良癥狀的發生，維持體質量的穩定，降低同步放化療所致毒副反應的發生率，降低毒副反應的嚴重程度，從而提高患者的生活質量。口服營養補充簡單方便，易于臨床推廣，局部晚期NPC 患者在進行同步放化療期間應及早有效給予口服營養補充，有助于提高患者同步放化療過程中的舒適度，提高治療依從性，降低治療中斷的概率，進而改善預后。

3.2 通過胃管鼻飼進行營養支持局部晚期NPC 患者同步放化療期間，已經規范給予了口服營養補充后仍有部分患者營養攝入量不足，進而導致營養狀態進行性下降，針對該類患者我們應該及時考慮通過管飼進行腸內營養支持[24]。王映芹等[25]將166例接受放療的NPC 患者根據病情分為鼻飼組和腸外營養組，觀察及分析兩組患者放療前后營養狀況指標（血清白蛋白、血清前清蛋白、轉鐵蛋白、體質指數、上臂肌圍）、放療期間并發癥的發生率及嚴重程度的差異性，結果顯示腸外營養組各項營養學指標結果較鼻飼組下降，差異有統計學意義（P＜0.05），提示使用通過胃管鼻飼進行營養支持可以較好地維持NPC 患者放療期間營養狀況的穩定，降低營養不良的發生率。鼻飼組患者惡心嘔吐、腹瀉放療毒副反應的發生率明顯低于腸外營養組（P＜0.05），而該研究中鼻飼組患者吞咽疼痛發生率較腸外營養組有所升高（P＜0.05），考慮可能為鼻飼管插入并留置時出現鼻咽腔及口腔、消化道黏膜損傷所致，癥狀可耐受。因此，臨床上發現口服營養補充后仍出現營養不良的NPC 患者應及時使用鼻飼管營養支持治療，對于進行置入鼻飼管并長期留置的患者應加強對相關并發癥的預防處理及相應的針對性專科護理，減小鼻飼管的副作用。

3.3 經皮內鏡下胃造瘺術（Percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）下腸內營養支持局部晚期NPC 患者接受同步放化療期間均有不同程度的口腔黏膜、消化道黏膜反應及損傷，導致進食量減少，即使及時規范給予口服或胃管鼻飼等營養干預措施，仍不乏重度營養不良患者的出現，經PEG 下腸內營養支持治療對于該類患者意義重大。PEG 是一種在內鏡引導下經上腹壁置入胃造瘺管的微創手術，具有創傷小、術后恢復快、并發癥少、操作方便簡單等優點，因其較胃管鼻飼更長的使用周期，使其成為長期吞咽困難或進食困難的患者維持長期營養需求的方法[26]。目前PEG 在國內外大型醫院臨床中得到了廣泛應用，郭宏興等[27]對25 例行PEG 腸內營養的NPC 患者與25 例經鼻胃管（NGT）腸內營養組比較分析，發現PEG 組患者治療前后2周、治療后4 周及6 周的營養指標（體質指數、血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白）均高于NGT 組（P＜0.01），而肺部感染、反流性食管炎、消化道出血的發生率均低于NGT 組（P＜0.05）。提示PEG 的腸內營養可改善NPC 患者放化療期間的營養狀況，減少營養物質的流失，減少放化療并發癥的發生。錢立等[28]的研究也顯示了相同的臨床療效。PEG 手術方法簡單、易操作、術后并發癥少、技術成熟，目前在臨床上應用較為廣泛。對于頭頸部腫瘤需聯合放化療的患者行早期置入PEG 管并積極腸內補充營養，能很好地預防和減少由于放化療所造成的營養不良情況發生，是一種安全、方便易行、副作用相對較少且符合生理要求的腸內營養方法。

3.4 同步放化療全程中醫中藥調理中醫中藥對處理放化療毒副反應有明顯的臨床優勢及獨特的療效，通過改善放化療毒副反應，增強患者食欲，減少營養物質的流失，提高同步放化療期間的舒適度，進而降低同步放化療的中斷率，提高療效及改善預后。放射線作用于機體的臨床表現在中醫理論系統歸屬于“熱（火）、毒、燥”入侵機體的范疇，放射性損傷歸結為熱毒熾盛，耗氣傷陰（津）或燥熱傷津，屬氣陰兩虛的病機，故中醫臨床治療放射性黏膜損傷宜為清熱潤燥、益氣養陰[29]。中醫益氣養陰的代表方為生脈散，主要由紅參、五味子、麥冬等組成，通過現代工藝加工生脈散所制成的生脈注射液在臨床常應用于腫瘤的預防及減輕放化療的毒副反應。在陳建章等[30]研究中入組了51 例初診并接受同步放化療治療的NPC 患者，其中生脈治療組骨髓抑制發生率顯著低于對照組，SF-36 量表各項評分明顯優于對照組。提示生脈注射液能夠降低NPC 患者不良反應發生率,提高生活質量。章淼等[31]在頭頸部腫瘤患者放療開始時給予口服降燥湯（桑葚20g、茯苓20g、冰糖10g、玉竹15g、枸杞子20g、梔子10g），放療后患者出現口腔黏膜反應明顯少于對照組，結果提示中藥降燥湯能明顯減少放療所致消化道黏膜損害，減輕放療不良反應。陳紅等[32]研究發現在NPC 患者接受放化療治療期間使用養陰祛邪湯，能較大程度保護口腔黏膜及消化道功能，改善放療所致口干、黏膜炎等癥狀，進而改善患者生活質量，提高患者治療依從性。中醫中藥是我國特殊的臨床治療措施，在局部晚期NPC 患者進行同步放化療期間加入中醫中藥治療，可以明顯降低患者同步放化療毒副反應，進而提高腫瘤患者營養的攝入和吸收，改善患者營養狀態，提高生活質量，值得臨床推廣。

3.5 免疫營養治療惡性腫瘤患者同步放化療期間出現免疫功能下降及抑制的情況臨床上較為常見，腫瘤免疫營養治療是指放化療期間進行營養支持治療時在營養物質內加入免疫營養物質，達到預防和調節腫瘤患者的機體代謝及免疫功能的一類營養治療手段，逐漸受到臨床研究的重視。目前臨床營養應用較為廣泛的免疫營養物質有谷氨酰胺、ω-3 多不飽和脂肪酸、精氨酸等。谷氨酰胺是機體內最重要的氮源物質，同時也是細胞內含量最豐富的游離氨基酸。腫瘤細胞通過消耗機體內大量谷氨酰胺進行腫瘤生長增殖及擴散轉移，同時降低腸道及機體免疫系統防御功能，增加腫瘤患者被感染的風險[33]。同步放化療期間補充機體谷氨酰胺，可以提高腫瘤患者對放化療的耐受性，增強放化療控制腫瘤細胞的療效。Rubio 等[34]研究發現，荷瘤大鼠單次劑量甲氨蝶呤20mg/kg 化療期間補充含谷氨酰胺飲食，可增加腫瘤組織內甲氨蝶呤濃度，治療后大鼠腫瘤體積明顯減小，提示谷氨酰胺能明顯增強甲氨蝶呤的抗腫瘤效果。ω-3 多不飽和脂肪酸屬于人體必需脂肪酸，Colas 等[35]通過對小鼠乳腺癌模型化療前補充富含DHA 的營養物質，發現其瘤體的血管密度在化療后明顯下降。表明ω-3 多不飽和脂肪酸能通過抑制腫瘤新生血管的形成，進而抑制腫瘤的侵襲性及擴散轉移能力。精氨酸通過調節體內T 淋巴細胞代謝過程在機體免疫調節及免疫防御方面發揮重要作用。Ogilvie 等[36]研究表明，精氨酸能抑制腫瘤細胞的生長，并通過刺激腫瘤細胞從G0 期進入S 期，進而增強多柔比星或5-Fu 等化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，同步放化療期間進行免疫營養治療，能促進患者機體內蛋白質和酶的合成及代謝，刺激免疫細胞、增強免疫應答，進而降低同步放化療期間的感染風險，提高患者對同步放化療的耐受性，對改善同步放化療患者的營養狀況、免疫調節、生活質量及治療預后有積極作用。免疫營養治療將成為NPC 同步放化療期間營養支持治療措施的重要發展方向。

局部晚期NPC 患者就診時均存在不同程度的營養不良，在接受同步放化療期間營養狀況均受到不同程度的影響，不同患者出現營養不良的程度也各不相同，存在明顯的個體化差異，部分患者甚至出現惡病質情況，同步放化療為主的綜合治療將導致局部晚期NPC 患者的營養攝入及吸收能力下降、患者出現不同程度的胃腸道反應（如惡心、嘔吐、腹痛腹瀉、喉痛咽干、張口及進食困難等）、口腔粘膜反應等均可引起營養狀況下降，嚴重的營養不良或惡病質將降低患者對同步放化療的耐受性及依從性，降低患者生活質量，進而影響疾病的治療進程和預后。因此，在局部晚期NPC 患者接受同步放化療的綜合治療過程中應對患者的營養狀況進行及時有效的動態營養監測及評估，根據不同患者營養狀態的差異實施個體化營養評價及營養干預措施，根據五階梯營養治療方法逐級采用并結合患者個體化營養評估情況，制定個體化營養干預方案，確保患者攝入足夠、合適的營養物質，增強機體免疫功能，順利完成同步放化療的綜合治療。如評估條件允許應早期積極給予腸內營養支持治療，必要時給予鼻飼或腸外靜脈營養治療。中醫中藥調理對改善局部晚期NPC 同步放化療毒副反應有獨特療效，在治療期間及時、合理地使用中醫中藥輔助治療可減少同步放化療毒副反應，提高治療舒適度，改善腫瘤預后。但是局部晚期NPC 患者的篩查、診斷、治療及康復過程是一個長期的癌癥綜合干預過程，在各個階段均有可能出現不同程度的營養不良狀態，目前局部晚期NPC 的營養干預研究僅局限在治療前及治療期間的營養篩查及干預，如何在預防篩查、診斷、治療、康復等階段進行科學有效的局部晚期NPC 全程營養干預管理，有待研究者進一步探討。局部晚期NPC 患者營養風險篩查及干預與其生活質量及疾病預后密切相關，及早進行營養風險篩查及早期合理的個體化營養干預措施的實施，早期全程進行合理的中醫中藥調理，可以有效改善局部晚期NPC 患者的營養狀況，降低毒性反應發生率，提高其生活質量和改善預后。