中藥注射劑不良反應分析與思考

姜墾 田其健 包旭宏 許宗仁

中藥注射劑（Traditional Chinese medicine injection）是我國所特有的一種新興劑型，相比于傳統中藥發揮藥效“慢”的特點，中藥注射劑藥效迅速、生物利用度高并且能使藥物發揮定位、定向的局部作用，解決了中醫臨床面臨救急“無藥可醫”的局面，彌補了長久以來的空缺[1]。現如今中藥注射劑在心腦血管、呼吸系統疾病等方面發揮重要作用，但近年來頻發的中藥注射劑不良反應報道不但使中藥注射劑產業遭受誠信危機而且極大阻礙了中藥注射劑發展，其研發困難重重。中藥注射劑的發展對我國傳統醫療健康方面具有重大影響，需正確認識中藥注射劑的不良反應，從中藥注射劑自身局限性到臨床使用安全性的問題進行思考與分析，促進中藥注射劑的發展及臨床安全使用。

1 中藥注射劑的來源及發展

中藥注射劑是指在中醫藥理論指導下，以中藥飲片為原料，采用現代科學技術手段制成供注入體內的無菌制劑。

第一支中藥注射劑-柴胡注射液在我國歷史上具有里程碑意義。隨著新中國的成立，中藥注射劑研究熱潮興起，1970年臨床試用品種已達700 余種[2]，到20世紀70年代左右，中藥注射劑的突出療效逐漸得到越來越多的認可。

在1963年版的《中國藥典》中，首次收錄鹽酸麻黃堿注射液、羊角拗苷注射液等，2005年生產120 多種中藥注射劑[3]，到2019年國家批準生產的品種有141 種。1977年版的《中國藥典》在歷屆中收錄品種最多，首次收錄中藥復方注射劑。可能由于中藥注射劑本身質量難以控制，1990 版《中國藥典》中并未收錄中藥注射劑。到2000 版藥典中首次收錄了中藥注射劑凍干粉-雙黃連（凍干）粉劑。

20世紀90年代后國家頒布了《中藥注射劑研制指導原則》等一系列藥品管理辦法及措施規范中藥注射劑的使用，促進中藥注射劑的發展。2000年指出利用中藥指紋圖譜對其進行質量控制，同年，國家食品藥品監督管理局頒布《加強中藥注射劑質量管理》文件，在質量控制方面中藥注射劑要領先于其他類中藥制劑。繼葛根素注射液不良反應事件、魚腥草注射劑事件發生后，國家對中藥注射劑質量安全問題的關注達到了空前的高度，取消了具有嚴重不良反應的中藥注射劑生產批文。2007年12月發布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，到2009年7月發布《關于做好中藥注射劑安全再評價工作的通知》，對中藥注射劑全面組織綜合性評價，保證安全有效、質量可控，加強對不良反應監測力度，進行臨床用藥的安全性風險評估，有效提升了中藥注射劑使用的安全性。在2005 版、2010 版、2015 版及2020 版《中國藥典》中所收載的中藥注射劑品種變化相差不大，均收錄了止喘靈注射液、注射用雙黃連（凍干）等注射劑[4，5]。除少數2000年以后研制的中藥注射劑新品種以外，大多都是臨床應用50年以上的品種，中藥注射劑的發展也正是我國傳統醫學歷史發展的縮影。

2 中藥注射劑的臨床使用現狀

中藥注射劑應在中醫藥理論指導下安全用藥，但近年來，中藥注射劑臨床使用量增長迅速，很多醫生進行的是西醫臨床醫學研究，對于中醫藥理論所知甚少，將中藥注射劑用于西醫診斷出的病癥，導致不良反應的發生。據報道[6]，影響中藥注射劑安全性的重要因素之一就是中藥注射劑的臨床使用。

中藥注射劑對治療一些危重患者的臨床癥狀效果明顯。在2020年爆發的新冠肺炎中，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》中對于危、重患者推薦使用喜炎平注射液、熱毒寧注射液、血必凈注射液等中藥注射劑，在改善患者呼吸困難、降低患者體內炎癥因子方面具有明顯的效果[7]，挽救了許多危重患者的生命。

中藥注射劑已然發展成一種產業，據統計[8]，2007年銷售額已經達到200 億，但在刺五加注射液、雙黃連注射液等相繼出現嚴重不良反應后，2009年及2017年國家食品藥品監督管理局兩次進行中藥注射劑安全性再評價工作[9]，全面排查生產、質量等各個環節的風險，現用于臨床的中藥注射劑質量都經過嚴格把控，據2019年統計國家批準生產的中藥注射劑有141 種，其中用于心血管疾病和抗病毒領域的中藥注射劑較多，治療心血管疾病40種；清熱解毒28 種；腫瘤、風濕各14 種；肝病12 種；疼痛7 種；呼吸系統-止咳化痰5 種；退熱、皮膚病各4 種；痔瘡3 種；婦科2 種；而糖尿病、休克、各種瘀血證、外科手術、結核病、腎病、前列腺疾病、虛癥各1 種。

3 中藥注射劑的不良反應分析

對中藥注射劑的不良反應應該理性看待，相比于其他的中藥劑型，中藥注射劑不良反應發生率較高，但在所有藥物的不良反應中，化學藥物不良反應發生率最高。王丹等[10]整理2009年至2018年十年中監測到的藥物不良反應，發現化學藥物不良反應占80%～90%，而中成藥只占10%～20%。

3.1 中藥注射劑不良反應的特點

3.1.1 不良反應的普遍性 近年來基本上每個中藥注射劑都有過或重或輕的不良反應。在中成藥不良反應中，中藥注射劑發生不良反應的情況最多。據報道，揚州市2015～2018年共收到1 356 例中藥注射劑不良反應報告[11]，其中涉及到40 個品種，排名前三位的分別是熱毒寧注射液277 例、參麥注射液214 例和生脈注射液105 例。而其他品種如茵梔黃注射液、雙黃連注射液和清開靈注射液等也相繼報道出不良反應[12]。目前有些地區監測系統并不完善，統計報告的結果和實際情況有所出入。

3.1.2 不良反應的不可預知性 中藥具有多成分、多靶點的特點，一味中藥含有多種成分。2019年國家批準生產的141 種中藥注射劑中有44.7%的注射劑是由2 種及以上藥材組成，所含成分復雜。患者發生不良反應時，很難查出導致不良反應的成分。

3.1.3 不良反應的臨床表現及種類多樣性 如今醫學領域，尚不能完全說明哪些患者使用中藥注射劑后會出現不良反應，也不確定出現何種或幾種不良反應。中藥注射劑在臨床上涉及的不良反應主要有皮膚過敏反應、呼吸、消化、心血管、神經、泌尿、血液及運動等系統的損害和用藥局部反應等，具體為皮膚干裂、皮疹、面色潮紅、風團或皮膚紅腫等[13]；循環系統（高血壓、呼吸急促、靜脈炎、心悸等）[14]；神經系統（頭痛、焦慮、頭暈、失眠煩躁等）；呼吸系統（呼吸困難、胸痛、憋悶、聲音嘶啞等）[15]；消化系統（胃腸不適、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、食欲不佳等）；其他不良反應主要表現為高熱、冷汗、寒戰、乏力、全身酸脹等，嚴重者可出現呼吸困難、休克甚至死亡。

3.2 引起中藥注射劑發生不良反應的原因中藥注射劑引發安全性的根本原因是生物屏障的突破。中藥注射劑突破了傳統劑型（外用或口服）的給藥方式，藥物通過口服或外敷后有效成分通過胃腸壁、血管壁或淋巴管壁的生物膜選擇性地進入循環系統，從而結合靶點發揮作用。對于注射劑（主要是靜脈注射），沒有吸收，也不存在肝臟首過效應，藥物直接進入人體組織、血漿中，提高了生物利用度，但是其中一些“雜質”也隨著進入體內，導致不良反應的發生[16]。

3.2.1 遴選藥品不適宜 中藥注射劑是基于中醫藥理論研發的，它的使用需要中醫辨證理論指導，如具有活血化瘀作用的中藥注射劑用法也不完全相同，需要辨證施治。復方丹參注射液藥性偏涼，舒血寧注射液藥性偏溫，而復方丹參注射液除可活血化瘀外，還有行氣走串的功效，故如果辨證時出現差錯，違背“寒者熱之，熱者寒之”的中醫辨證原則，會導致患者發生不良反應[17]。

3.2.2 聯合用藥不當 聯合用藥會增加中藥注射劑的使用風險，聯合用藥品種數與不良反應發生率呈正相關[18]。如川芎嗪注射液與頭孢曲松鈉等堿性類藥物配伍后出現白色渾濁現象和絮狀物，復方丹參注射液靜脈滴注后再使用川芎嗪注射液會出現乳棕色渾濁物，易發生不良反應，增加臨床使用風險[19]。因此，聯合用藥必須謹慎，用藥時一定注意其時間間隔及相互作用，不得混合配伍。

3.2.3 滴速過快及超劑量使用 在使用中藥的劑量可以不用太精確的陳舊觀念中，很少有人注意中藥注射劑滴速的快慢及用藥劑量，易導致發生不良反應。如痰熱清注射液說明書中規定滴速要保持在每分鐘60 滴內，不能過快。據調查[20]，在166 例使用血塞通靜脈滴注者中有129 例是超規定的200～400mg 劑量使用。

3.2.4 溶媒不當 中藥注射劑使用溶媒后易導致大分子物質殘留，從而增加臨床用藥風險。如丹參注射液、參麥注射液pH 為4.0～6.5，配伍氯化鈉后容易出現鹽析現象并導致大量不溶性的微粒生成，影響用藥效果及安全性。程正平等[21]發現不溶性微粒可引起遠端動脈閉塞，部分小微粒被巨噬細胞吞噬、聚集，形成肉芽腫，導致肺動脈高壓及呼吸衰竭。因此，必須嚴格根據說明書選擇適宜的溶媒。3.2.5 中藥材質量良莠不齊、飲片炮制不當及所含成分復雜多樣 受藥材種植地域、采收時間、氣候條件、炮制加工方法不統一等諸多因素的影響，原料中藥材質量參差不齊，致使有效成分含量以及毒性也產生較大差異。此外，大多數中藥注射劑都是復方構成的，舒血寧注射液含1 600 余種成分[22]，銀杏葉注射液含有160 多種成分[23]，多成分存在而且在質量控制時不能全部控制，僅對部分已掌握生物活性的成分進行質量控制是遠遠不夠的。

3.2.6 藥品包裝材料的影響 藥品包裝材料伴隨著注射劑從生產到使用的全過程，與注射液“密切接觸”，不適宜的包裝材料可能會將藥物有效成分吸收，降低療效；也可能包裝材料中有毒物質遷移到藥物中，產生不良反應，如塑料包裝中常用的抗氧劑Irganox 1010、Irganox 168 等在滅菌儲藏過程中易降解[24]，降解產物有可能遷移至藥液中；殷果等[25]、朱廷麗等[26]對藥用丁基膠塞與藥物的相容性進行研究發現，橡膠塞可能會吸附注射劑中的有效成分，其他玻璃、塑料等包裝材料或容器與內在藥物相容性研究也有類似報道。

3.2.7 患者個體差異 患者的個體差異會影響藥物的吸收、代謝、排泄過程以及藥物效應。研究發現[14]，青少年、女性及老年患者使用中藥注射劑不良反應的發生率更高。可能是因為青少年身體發育尚未完全，較成年人更易發生過敏反應；而女性抵抗力、體能相對于同齡男性較弱；老年人常患有多種基礎疾病，用藥種類較多，更易發生不良反應。

3.2.8 說明書信息尚不全面 2006～2020年國家食品藥品監督管理局發布的中藥注射劑說明書修訂公告中29 個品種的不良反應、禁忌及注意事項被修訂。宋亞玲等[27]統計33.33%的用藥風險未在不良反應中收錄，82.76%未提示中藥相互作用，17.24%未標注特殊用藥人群，48.28%未注明中醫證型所對應的西醫癥狀，86.21%未注明使用療程。目前中藥注射劑說明書存在用藥風險歸納不完全、不良反應收錄不全面、缺乏特殊人群用藥的注意事項等問題。

3.3 中藥注射劑的主要臨床不良反應

3.3.1 熱原反應 熱原是存在于中藥注射劑中的一種大分子物質，能夠使人體體溫異常升高，含有熱原的注射劑注入體內后，通常有30～90min 的潛伏期，然后出現寒顫、體溫升高、惡心等不良反應，嚴重時休克甚至危及生命。熱原包括細菌性熱原、內源性熱原、化學熱原等，細菌、霉菌等都能產生熱原，植物藥富含糖類，容易滋生霉菌，但關于此類研究不夠深入，經過生產企業長期經驗的累積發現，從原料藥材的收購就應嚴格控制，將藥材統一規范加工、儲藏，可使藥材變質、霉變的可能性大大降低，通過生產過程中的質量控制來降低不良反應[28]。

3.3.2 過敏反應 過敏反應發病時常伴有惡心、胸悶、嘔吐等癥狀，嚴重者可發生休克，按照Gell 與Coombs 分類法將其分為4 型[29]，中藥注射劑引起的過敏反應主要為Ⅰ型過敏反應（速發型），是由IgE介導的異常疾病狀態，過敏反應經歷致敏和攻擊兩個階段，首次使用免疫機體，再次接觸受到攻擊，激發過敏狀態。所以臨床通常不是首次給藥發生此類嚴重過敏反應，也與劑量無關。

過敏反應主要是致敏物質、不溶性微粒等過敏原引起的反應，同種藥物、相同劑量對不同人使用時出現過敏反應的程度各不相同，過敏性體質的人群發生率更高，且癥狀更嚴重，所以在注射劑用藥時需格外謹慎，嚴格按照說明書操作。目前關于過敏原研究頗多，但能明確因素的結果很少[5]。注射劑過敏反應檢測大多采用體外動物實驗來觀察動物的過敏性表現。如主動全身過敏反應檢查法、被動皮膚過敏反應檢查法、血清特異性IgE 抗體及炎癥因子檢測、腘窩淋巴結試驗、致敏RBL-2H3 細胞模型等方法，目前較為成熟且常用的方法為酶聯免疫吸附實驗，但此方法需要提前制備特異性抗原，具有較大的局限性[30]。因此，探索引起過敏的物質或尋找合適的高靈敏檢測方法，有助于預防過敏反應的發生，也能從容應對過敏反應。

3.3.3 類過敏反應 臨床上77%的過敏樣癥狀均由類過敏反應造成，它的癥狀與Ⅰ型過敏反應癥狀相似，通常發生在給藥后30min 內[31],但其與Ⅰ型過敏反應有著本質的區別。類過敏反應是指注射劑首次進入體內后便產生過敏樣癥狀，不需要提前接觸抗原，沒有潛伏期也沒有致敏階段，過敏反應程度與個體劑量、給藥速度等密切相關。目前臨床上使用的皮試方法無法有效預防中藥注射劑的過敏樣反應。

類過敏反應機制比較復雜，一般認為非免疫機制（中藥注射劑藥物成分）刺激肥大細胞或嗜堿性粒細胞引起活性介質的釋放，或通過補體系統激活經典途徑或旁路途徑誘導炎癥因子、組胺等過敏性介質的釋放，從而引起類似過敏的一系列癥狀[32]。引起類過敏反應的物質是多方面的，一般是小分子雜質，也有注射劑的輔料，如吐溫-80 是引發魚腥草注射液不良反應的原因；還有中藥注射劑中的有效成分，如SHLI 中的綠原酸、人參皂苷Rd 和人參皂苷20（S）-Rg3 等都有報道發生類過敏反應[1]。

對于中藥注射劑引起的類過敏反應，檢測手段主要有體外肥大細胞脫顆粒檢測、體外補體激活實驗，但均為體外細胞實驗且具有一定的局限性[33]。目前類過敏反應機制尚不完全清楚，現有檢測手段對預測藥物類過敏反應存在一定的局限性，如細胞實驗與臨床不良反應“脫節”、易產生假性結果等，因此尋找能廣泛用于類過敏反應的實驗模型及評價指標，實現對中藥注射劑質量的控制是目前亟需解決的問題。

4 中藥注射劑質量及安全性提升的措施

國家支持中醫藥事業的傳承、創新與發展，通過中藥注射劑再評價工作完善基礎研究，提升中藥注射劑質量標準，排除生產、運輸等環節引起的用藥安全風險，淘汰不能保證安全用藥的品種，建立穩定的藥材基地，探索更有效的中藥注射劑評價方法和管理辦法。

4.1 臨床使用規范統一中藥注射劑脫離不了中藥的使用范疇，必須在中醫藥理論指導下使用。臨床使用前，醫護人員要對患者辨證施治，詳細詢問藥物、食物過敏史和家族過敏史，按規定配置皮試液，嚴格掌握皮試液劑量，把握注射原則，依據患者的病名、病癥，嚴格把控給藥劑量和治療療程。對靜脈滴注或注射的藥品進行管控，尤其是在合并用藥時需謹慎，鼓勵制藥公司與醫院合作，倡導制藥公司對藥物配伍的臨床安全性進行研究，以減少臨床不良反應的發生。在臨床上，對醫護人員進行中醫藥知識培訓，每周對臨床中出現的不良反應進行總結，并向該注射劑制藥公司反饋，雙向調整，確保降低不良反應發生率。加強臨床藥師的職業話語權，有研究表明[34]，臨床藥師的干預使中藥注射劑的合理使用率從42.37%增長至59.92%。對醫護人員進行規范化護理培訓方案后，鄧艷等[35]發現中藥注射劑引發的不良反應發生率明顯降低，從實施前的9.13%降至2.74%（P＜0.05）。

4.2 質量標準可控目前一些中藥注射劑實施的質量標準受制定時水平的限制，技術要求較低，安全性檢查項較少，無法有效評價品種的安全性。中藥注射劑質量標準中的安全性檢查有異常毒性檢查、熱原檢查、溶血與凝聚、降壓物質檢查。樊華等[36]通過2010 版《中國藥典》及其他國家標準收集到117 種常用中藥注射劑的質量標準，其中39 個品種甚至沒有安全性檢查項目，在已建立的安全性檢查中熱原檢查和異常毒性檢查較為常見，且評判方法基本一致，而其他方法均有所差別。建議統一操作標準及判別標準，取代專屬性不強的舊方法，如燈盞花素葡萄糖注射液中熱原檢查方法應由細菌內毒素法取代家兔法，驅蟲斑鳩菊注射液中無菌檢查方法應采用薄膜過濾法，另外有同種注射劑不同質量標準的現象，如鴉膽子油現有兩種檢查方法。中藥注射劑質量標準現狀決定其提高的必然性，中藥注射劑質量標準的高度決定以后中藥注射劑的應用廣度，呼吁有關部門加快中藥注射劑質量標準再評價工作，制定統一的質量標準，加強中藥注射劑研制工作的標準性、科學性和統一性。

4.3 保證產品質量均一各個產地所產的中藥材質量不同，制藥公司購買的中藥材并非來源于同一藥材基地，導致各廠家的產品質量參差不齊。提高中藥注射劑質量，將注射劑原料從藥材育苗、產地加工開始納入中藥材質量監控體系，保證原料藥材未發生蟲蛀、霉變、泛油等變質現象，從源頭保證產品安全，降低不同批次之間的質量差異。加快制定中藥材炮制、輔料管理等工作，建立系統完善的中藥炮制管理體系，保證中藥注射劑原材料的質量均一性，不僅要檢測中藥有效成分，還要對有害物質進行檢測。在生產過程中，對藥材的提取、濃縮等工藝參數應精確制定。

4.4 建立有效的有害物質檢測手段中藥注射劑的安全性主要取決于所含的“雜質”，中藥注射劑產品質量提升的關鍵是有目的的去除其中有害物質，檢測有害物質是控制中藥注射劑安全性的有效手段之一。習斌斌等[37]通過HPLC-ELSD 法測定注射用益氣復脈（凍干）中鈉離子含量，通過批次間鈉離子含量的差異來衡量制劑過程中的工藝穩定性。含糖類物質的中藥材中廣泛存在5-羥甲基糠醛，其存在于中藥注射劑中會導致不良反應的發生，目前藥典中對其檢測的方法為UV 法，但其選擇性較差、靈敏度低。臧清策等[38]利用LC-MS/MS 分析方法對其進行檢測，發現23 種常見市售中藥注射液質量良莠不齊，且目前缺乏統一的限量標準。因此建立有效的有害物質檢測手段迫在眉睫，需建立中藥注射劑安全可靠、簡單快速的檢測方法。

4.5 說明書的規范性由于目前說明書仍存在有效信息不全、缺乏特殊人群用藥禁忌等問題，為保證安全用藥，應進一步加強國家藥品監督管理局對中藥注射劑說明書的修訂工作。臨床常以“十八反、十九畏”角度進行探討配伍禁忌，此方法涵蓋中醫藥理論知識不全，應從藥性理論寒熱溫涼、升降沉浮等角度研究中藥注射劑的配伍情況。此外，及時挖掘文獻信息、檢索國內外監測報告，對中藥注射劑進行實時風險評估，開展藥品上市后研究，提高中藥注射劑說明書修訂水平。

4.6 管理體系中藥注射劑的質量主要取決于生產過程的控制，因此在生產過程中要把控藥材種植、炮制加工、儲存、配液、罐裝、滅菌等一系列過程。陳芳等[39]將HACCP 認證體系應用于制藥企業，通過對制藥過程中關鍵點的控制，提升中藥注射劑產品質量。蘇小琴等[40]以控制中藥質量標志物（Q-marker）為理念，提出中藥注射劑質量控制的方法思路，制藥企業應結合自身，綜合選取一種適宜生產的控制體系。臨床安全性集中監測（CSCM）是近年來應用廣泛的一種中藥注射劑臨床安全性評價的研究方法，能最真實地反映臨床用藥情況。常曉紅[41]將六西格瑪管理法應用于臨床藥學監護并經實踐證實其可用性。應將能追溯質量的控制體系與臨床安全用藥監測信息進行對接，從中藥注射劑原料到臨床進行嚴格監控，減少藥害事件的發生，推動企業中藥注射劑質量提升。

5 小結

中藥注射劑有作用快、能局部給藥、生物利用度高等優點，尤其在治療心腦血管疾病、抗感染方面有著重要的作用，臨床醫師、藥師給予了較高的評價。但其不良反應是亟待解決的問題，中藥注射劑的安全性及臨床使用規范問題需深入思考與分析。中藥原料及其他中藥輔料的來源和用量、生產、檢查驗收等各個方面應嚴格管理；制藥企業應建立完善的質量控制體系，與具有不良反應監測體系的醫院對接，減少不良反應的發生；醫院藥劑科應對中藥注射劑進行質量檢查和跟蹤，規范進藥渠道。嚴格把關每一環節，不斷提高中藥注射劑研發水平，保證中藥注射劑安全有效，更好地保障患者的用藥安全，使其產業化水平得到長遠提升與發展。