納布啡聯合右美托咪定用于ICU老年高血壓患者術后鎮痛效果觀察

鄧貴鋒 覃仕炯 鄒貽武 劉向東 李書祥

多模式鎮痛對減輕老年患者術后應激反應、防治心腦血管事件、加速早期康復不可或缺。右美托咪定、瑞芬太尼及納布啡已廣泛用于圍術期鎮痛[1]，但聯合用于ICU 老年高血壓患者外科術后鎮痛的研究較少。本研究初步探討納布啡聯合右美托咪定用于ICU 老年高血壓患者外科手術后鎮痛對血流動力學的影響，并與瑞芬太尼聯合右美托咪定進行比較，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2018年7月～2020年10月手術后入住ICU 的老年高血壓患者共80 例，年齡70～93 歲，其中男48 例，女32 例，體質指數21.4～28.3kg/m2，美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅲ級；急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）12～21 分。未接受廣泛的開腹手術、膝關節置換術，無鎮痛藥、鎮靜藥過敏史，無慢性疼痛病史，無長期使用鎮痛藥物史，無未經治療的或慢性外周/中心血管疾病，無包括糖尿病在內的代謝綜合征、嚴重肺病、伴有膽紅素和國際標準化比值增高或低蛋白血癥的嚴重肝病、需血液透析治療的腎功能不全，無精神類疾病史，未參與其他研究項目。簽署知情同意書后，按照入科序號奇偶法分為N 組（術后鎮痛采用納布啡聯合右美托咪定）和R 組（術后鎮痛采用瑞芬太尼聯合右美托咪定），每組40 例。

1.2 方法患者接受頸叢麻醉和臂叢麻醉下外科手術后入住ICU，持續監測生命體征、心電圖、心率（HR）、心律及脈搏血氧飽和度。由ICU 圍術期管理小組（Perioperative management team，PMT）護士配置術后鎮痛鎮靜藥物，所有患者接受右美托咪定（批號：1803011，四川國瑞藥業）鎮靜：10min 內恒速輸注0.2μg/kg，維持劑量0.1μg·kg-1·h-1；鎮痛：N 組選擇納布啡（批號1180502，宜昌人福藥業）1.2mg/ml，R 組選擇瑞芬太尼（批號：1180601，宜昌人福藥業）40μg/ml，微量注射泵給藥，負荷劑量1ml，背景輸注劑量1.5ml/h，護士指令劑量（bolus）1ml，最大劑量15ml/4h。選擇布氏舒適評分（Bruggrmann comfort scale，BCS）評估患者疼痛，0 分：患者持續性疼痛；1分：患者安靜時無疼痛；2 分：患者平臥時無疼痛，但咳嗽或深呼吸時輕度疼痛；3 分：患者咳嗽時無疼痛；4 分：患者翻身時無疼痛。術后48h 內鎮痛目標為BCS≥2 分，若護士鎮痛干預超過5 次/h，調整bolus劑量至1.5ml；若仍然鎮痛不佳，將持續背景輸注劑量增加至2.5ml/h；若持續BCS 為0 分，則退出研究并接受非阿片類藥物鎮痛治療。選擇警覺/鎮靜評分（Observer's assessment of alertness/sedation scale，OAA/S） 評估鎮靜程度，5 分：完全清醒，對正常呼名應答反應正常；4 分：對正常呼名應答遲鈍；3 分：對正常呼名無應答，對反復大聲呼名有應答；2 分：對反復大聲呼名無應答，對輕拍身體才有應答；1 分：對拍身體無應答，但對傷害性刺激有應答。術后48h 內，ICU 護士日間（至21:00 前）床旁協助患者早期循序漸進運動（Early progressive exercise，EPE），Ⅰ級：患者OAA/S 應答反應差時行翻身與四肢關節被動運動（10～15 次/min），3 次/d；Ⅱ級：患者意識清楚時，輔助患者床上坐位，20min/次，3 次/d；Ⅲ級：患者能完全配合時，指導患者練習進食、獨立洗漱、穿衣脫衣動作；Ⅳ級：病情和體力允許時，保持坐位20min/d 以上，協助患者進行床邊站立、步態鍛煉、獨立行走等主動運動。選擇簡易精神狀態量表（Mini-mental state examination，MMSE）評估患者認知功能。全程由ICU 的PMT 護士實施監護和記錄。

1.3 觀察指標主要指標：患者靜息時OAA/S 值、HR 最低值、平均動脈壓（MAP）最低值、活動時MAP 最高值，納布啡和瑞芬太尼消耗量，ICU 護士鎮痛干預例次，患者總體滿意度（0 分為非常不滿意，100 分為非常滿意）。次要指標：患者入住ICU（T0）、術后1h（T1）、術后24h（T2）的BCS 評分，T2 時的OAA/S 評分、MMSE 評分，術后48h（T3）EPEⅡ級活動完成率。

不良事件定義及管理：呼吸抑制定義為呼吸頻率＜12 次/min，SpO2＜92%，PaCO2＞50mmHg，給予氧療、呼吸支持、納洛酮（100μg 遞增），需要時暫停靜脈鎮痛藥物。心血管事件定義為（實時MAP-基礎MAP）/ 基 礎MAP 和/或定義為（實 時HR- 基 礎HR）/基礎HR＞20%，血壓過高時，在確認鎮痛有效后給予烏拉地爾，血壓過低時，在確認鎮痛有效后下調鎮痛藥物劑量，需要時應用小劑量血管活性藥物。藥物副作用如惡心嘔吐治療采用恩丹西酮4mg，嗜睡、瘙癢給予納洛酮（100μg 遞增）。

1.4 統計學分析采用Excel 和SPSS 18.0 軟件進行統計分析，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較80 例患者全程參與研究，頸叢麻醉29 例，臂叢麻醉51 例，其中N 組頸叢麻醉甲狀腺次全切除術14 例，臂叢麻醉下骨折復位加內固定術26 例（其中肱骨中下段骨折、尺橈骨骨折、尺骨骨折、橈骨骨折分別為9 例、7 例、7 例、3 例）;R 組頸叢麻醉甲狀腺次全切除術15 例，臂叢麻醉下骨折復位加內固定術25 例（其中肱骨中下段骨折、尺橈骨骨折、尺骨骨折、橈骨骨折分別為8例、11 例、4 例、2 例），兩組患者麻醉方式比較，差異無統計學意義（χ2=0.054，P=0.46）。兩組患者年齡、性別、體質指數、ASA 分級、APACHEⅡ評分等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組觀察指標比較N 組患者靜息時HR 最低值低于R 組（P＜0.01），兩組患者活動時MAP 最高值、靜息時MAP最低值差異無統計學意義（P＞0.05）。N 組納布啡需求量為（0.047±0.004）mg·kg-1·h-1，R組瑞芬太尼需求量為（0.028±0.003）μg·kg-1·min-1。N 組患者T1、T2 時刻BCS 評分低于R 組，N 組T2時刻MMSE 評分低于R 組，差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組T2 時刻OAA/S 評分差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組術后48h EPEⅡ級活動完成率均達到60%以上，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組ICU 護士鎮痛干預例次、患者總體滿意度差異無統計學意義（P＞0.05），見表2、3。N 組2 例患者術后第1 天日間嗜睡，給予納洛酮100μg 后好轉；N 組、R組各有1 例女性患者惡心嘔吐，對癥治療后好轉；N組1 例患者術后第1 天譫妄，給予維生素B1治療后好轉。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者MAP、HR、護士鎮痛干預例次、患者總體滿意度比較

表3 兩組患者BCS、OAA/S、MMSE 評分及EPE Ⅱ級活動完成情況比較

3 討論

文獻報道右美托咪定0.2μg·kg-1·h-1用于老年高血壓患者肺癌根治術手術結束前1h 至關胸完畢，可降低患者蘇醒期躁動及高血壓發生率，序貫地佐辛0.1mg/kg 靜脈注射則可提供更穩定的血流動力學和改善蘇醒質量[2]。本研究納入80 例局部麻醉手術后入住ICU 老年高血壓患者，對比納布啡、瑞芬太尼分別輔助右美托咪定用于術后鎮痛鎮靜效果，結果表明，評估和調整劑量后兩組患者均達到目標鎮痛鎮靜水平，鎮痛質量可靠，血流動力學波動小。

盡管輕度疼痛能夠刺激免疫和修復，鎮靜和鎮痛仍是ICU 患者管理的核心組成部分。尤其是對于合并高血壓的老年患者，手術創傷應急及術后急性疼痛不利于術后康復，甚至會誘發高血壓急癥。本研究選擇高效、高選擇性α2腎上腺受體激動劑右美托咪定作為術后阿片類藥物鎮痛的聯合用藥，主要基于右美托咪定的以下作用機制[3～6]：①激動交感神經末梢和脊髓的α2受體，發揮多模式鎮痛效應，提高阿片類藥物鎮痛質量；②作用于藍斑核引起無呼吸抑制的清醒鎮靜，穩定患者情緒，改善睡眠質量；③抗交感作用防治高血壓及心動過速；④預防阿片類藥物的痛覺過敏、惡心嘔吐等不良反應。

一項Meta 分析顯示[3]，與單用舒芬太尼比較，右美托咪定聯合舒芬太尼用于術后患者自控靜脈鎮痛，術后24h、48h 疼痛強度變化分別為-0.70[95%CI（-1.01～-0.39）]、-0.61[95%CI（-1.00～-0.22）]，且舒芬太尼用量變化分別-13.77μg[95%CI（-18.56～-8.97）]、-20.81μg[95%CI（-28.20～-13.42）]。本研究選擇右美托咪定分別與納布啡和瑞芬太尼配伍，兩組患者MAP 最高值和最低值無統計學差異；盡管N 組與R 組患者靜息時HR 最低值存在統計學差異，但仍在正常生理范圍內，初步表明阿片類藥物聯合右美托咪定對此類患者的安全性和可行性。

一項納入20～60 歲腰-硬聯合麻醉下膝關節置換術患者的研究表明，右美托咪定1μg/kg，15min 恒速輸注完畢，0.5μg·kg-1·h-1維持25min，1μg·kg-1·h-1維持40min，鎮靜時腦電雙頻指數（BIS）與OAA/S 評分具有較好相關性,可作為評價右美托咪定鎮靜深度的重要指標，且OAA/S 為4～5 分時，對應BIS 值為75.5～95.0[7]。針對老年患者，本研究中選擇小劑量右美托咪定鎮靜，一方面納布啡作用于κ阿片受體，或瑞芬太尼作用于μ阿片受體均發揮了鎮靜協同作用，有利于防治躁動，保證充足睡眠。研究表明[8]，夜間持續靜脈輸注右美托咪定，可使ICU 心臟外科術后患者睡眠集中在夜間，而多天的夜間持續用藥，則可能進一步改善患者在ICU 睡眠生物鐘紊亂、睡眠分散的問題。另一方面，右美托咪定的敏感度隨年齡增長而增加，更重要的是加入瑞芬太尼并不改變對“搖擺和呼喊”或者是斜方肌擠壓等不同程度刺激的反應[9]。本研究中N 組患者OAA/S 評分略高于R 組，2 例患者嗜睡，表明阿片類藥物與右美托咪定發生協同鎮靜作用，且納布啡較瑞芬太尼更強。兩組患者MMSE 評分存在統計學差異，但并未導致臨床意義的認知功能障礙。

同時，為提供最佳的患者舒適度，促進術后EPE的執行，改善患者心理、環境及社會等方面的生存質量，降低護理并發癥發生率，尚需優化疼痛控制和防治呼吸抑制、惡心嘔吐、尿潴留等藥物不良反應。非器官依賴代謝、快速起效（約1min）、超短效（持續輸注停藥后3～4min）是瑞芬太尼作為μ阿片受體激動劑的獨特優勢。本研究中，N 組患者納布啡平均需求量為（0.047±0.004）mg·kg-1·h-1，與R 組瑞芬太尼（0.028±0.003）μg·kg-1·min-1鎮痛效果相當。盡管N 組患者術后1h、24h 的BCS 評分低于R 組，但并未影響EPE 的執行。研究顯示[1]，納布啡0.02～0.05mg·kg-1·h-1適用于有輕中度鎮痛需求的ICU患者，與本研究結果一致。

瑞芬太尼鎮痛最常發生的不良事件與μ受體激動有關，如呼吸抑制、惡心嘔吐等。研究表明[10]，1.5μg/kg 右美托咪定分別聯合1μg/kg、2μg/kg 舒芬太尼用于脊柱骨科術后鎮痛，其惡心嘔吐發生率分別為10.0%（2/20）、15.0%（3/20），嗜睡發生率均為5.0%（1/20）。本研究中，N 組、R 組分別有1 例患者出現惡心嘔吐，可能與患者均為女性、術后接受阿片類藥物鎮痛及MAP 波動有關。N 組1 例患者發生譫妄，考慮與慢性酒精中毒有關。瑞芬太尼單次劑量超過2μg/kg、給藥時注射時間小于1min，可增加骨骼肌的強度而導致肌肉僵直。此外，納布啡作用于脊髓κ受體可引起呼吸抑制作用，且有封頂效應。盡管本研究中未觀察到呼吸不良事件，但對于老年患者，應加強呼吸功能監護。

本研究的局限性：未能研究右美托咪定鎮痛鎮靜量效關系；實驗組劑量單一，下一步研究將設置不同劑量的納布啡、瑞芬太尼、舒芬太尼，以期探討最佳配伍。

綜上所述，納布啡聯合右美托咪定用于ICU 老年高血壓患者術后鎮痛，可達到與瑞芬太尼聯合右美托咪定相似的靜息及EPE 期間疼痛控制效果，舒適性較高，確保患者充足的夜間睡眠，為臨床麻醉提供了一種新的選擇，但需注意納布啡可能增加患者日間嗜睡的風險。