外周血NLR、MLR、PLR和SII在宮頸癌中的臨床意義分析*

朱光瓊，許華斌，陳傳平，張光滿△

1.皖西衛生職業學院附屬醫院檢驗科，安徽六安 237008；2.皖西衛生職業學院醫學技術系，安徽六安 237005

宮頸癌是女性常見生殖系統惡性腫瘤，發病率居于女性惡性腫瘤的第2位，已成為全球特別是發展中國家女性因惡性腫瘤死亡的主要原因[1-2]。宮頸癌的發生和發展是一個漸進的過程，從癌前病變發展為惡性腫瘤需要經歷一段較長的病變時期，如果在這個病變時期及早發現并給予有效治療，可以有效降低宮頸癌的發病率和病死率[3-4]。有研究發現，炎性反應在腫瘤的發生和發展中具有非常重要的促進作用，是腫瘤微環境中非常重要的影響因素[5-6]，在腫瘤的免疫逃逸、耐藥及血管生成和腫瘤細胞的增殖中都具有重要的作用，已成為研究的熱點[7-8]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)及系統性免疫性炎癥指數(SII)逐漸成為研究腫瘤診斷和預后的重要指標[9-13]。本研究旨在分析NLR、MLR、PLR和SII在宮頸癌前病變和宮頸癌中的鑒別診斷價值，并進一步分析這4項指標與宮頸癌病理特征的關系，從而為宮頸癌的早期診斷和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2020年6月皖西衛生職業學院附屬醫院收治的236例疑似宮頸癌患者為研究對象，年齡25～82歲，平均(47.39±11.20)歲；根據病理結果分為宮頸癌組(n=67)和宮頸癌前病變組(n=169)，其中宮頸癌前病變患者又按照宮頸上皮內瘤變級別分為宮頸上皮內瘤變Ⅰ級(CINⅠ組，n=91)、宮頸上皮內瘤變Ⅱ級(CINⅡ組，n=23)和宮頸上皮內瘤變Ⅲ級(CINⅢ組，n=55)。另選取42例在皖西衛生職業學院附屬醫院進行體檢的健康女性作為對照組，年齡26～71歲，平均(46.62±11.35)歲。所有研究對象均嚴格按照《宮頸癌及癌前病變規范化診療指南(試行)》[14]相應診斷標準進行診斷，同時排除急性炎癥、慢性炎癥、合并其他腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統疾病等，其中對照組在滿足這些排除標準外還排除宮頸癌前病變和宮頸癌。

1.2儀器與試劑 血常規采用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產的BC-6800血細胞分析儀及配套試劑、校準品和質控品進行檢測。所有操作均嚴格按照標準操作規程操作，在整個研究期間每日檢測室內質控品以保證檢測的精密度，并每年參加國家臨床檢驗中心室間質量評價保證檢測的準確度。

1.3檢測方法 以乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝管采集肘靜脈血2.0 mL，立即顛倒混勻后用于血常規檢測。根據血常規中中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數和血小板計數分別計算NLR、MLR、PLR和SII，其中NLR=N/L、MLR=M/L、PLR=P/L和SII=P×N/L，其中N、M、P和L分別為血常規中中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值、血小板絕對值和淋巴細胞絕對值。

2 結 果

2.13組NLR、MLR、PLR和SII比較 宮頸癌組的NLR、MLR、PLR和SII明顯高于宮頸癌前病變組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；宮頸癌前病變組的NLR、MLR、PLR和SII明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2NLR、MLR、PLR、SII與宮頸上皮內瘤變級別的關系 CINⅢ組的NLR、MLR、PLR、SII明顯高于對照組、CINⅠ組和CINⅡ組，差異有統計學意義(P<0.05)；CINⅡ組的NLR、MLR、PLR和SII明顯高于對照組和CINⅠ組，差異有統計學意義(P<0.05)；CINⅠ組的NLR、MLR、PLR、SII與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3NLR、MLR、PLR、SII對宮頸癌和宮頸癌前病變鑒別診斷的效能評價 ROC曲線分析結果顯示，NLR、MLR、PLR和SII鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.724、0.700、0.646和0.733。 根據ROC曲線計算Youden指數，以最大Youden指數對應的數值作為最佳診斷截斷值，得出NLR、MLR、PLR和SII的最佳診斷截斷值分別為2.11、0.20、120.81和662.29。根據此截斷值分別計算NLR、MLR、PLR和SII鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變的靈敏度、特異度、符合率、陽性預測值和陰性預測值，見表3和圖1。

表1 3組NLR、MLR、PLR和SII比較

表2 NLR、MLR、PLR和SII水平與宮頸上皮內瘤變級別的關系

表3 NLR、MLR、PLR、SII對宮頸癌和宮頸癌前病變鑒別診斷的效能評價

圖1 NLR、MLR、PLR和SII診斷宮頸癌的ROC曲線

2.4年齡及臨床病理特征與NLR、MLR、PLR、SII的關系分析 以NLR、MLR、PLR和SII的最佳診斷截斷值對宮頸癌患者進行分層后分析發現：NLR≥2.11患者中腫瘤浸潤深度≥深肌層、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結轉移的例數明顯多于NLR<2.11患者，差異有統計學意義(P<0.05)。MLR≥0.20患者中腫瘤浸潤深度≥深肌層、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結轉移的例數明顯多于MLR<0.20患者，差異有統計學意義(P<0.05)。SII≥662.29患者中腫瘤浸潤深度≥深肌層、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結轉的移例數明顯多于SII<662.29患者，差異有統計學意義(P<0.05)。PLR≥120.81患者中腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結轉移的例數明顯多于PLR<120.81患者，差異有統計學意義(P<0.05)。但分層后不同NLR、MLR、PLR和SII患者在年齡、組織類型及分化程度方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 年齡、臨床病理特征與NLR、MLR、PLR和SII的關系(n=67)

項目PLR≥120.81<120.81t/χ2PSII≥662.29<662.29t/χ2P年齡(x±s,歲)65.46±8.6565.04±9.130.18>0.0566.15±8.8664.66±8.770.656>0.05組織類型(n) 鱗癌4580.324>0.0529240.026>0.05 腺癌11386分化程度(n)1.531>0.050.879>0.05 高分化212149 中分化2051213 低分化154118浸潤深度(n)0.604>0.057.498<0.05 淺肌層144513 ≥深肌層4273217淋巴結轉移(n)6.008<0.0511.500<0.05 有轉移210183 無轉移35111927FIGO分期(n)11.280<0.056.520<0.05 Ⅰ期21101219 Ⅱ期141114 Ⅲ～Ⅳ期210147

3 討 論

雖然隨著醋酸染色、人乳頭瘤病毒DNA檢測及液基薄層細胞等檢測方法的應用，宮頸癌的篩查取得了較大的進展，但是在不發達地區的基層醫院由于不具備開展這些檢測的能力，無法進行有效篩查，導致大多數宮頸癌患者被發現時已處于晚期而無法進行有效治療[2-4]。因此，有必要尋找一些簡單、廉價，并且可以常規檢測的標記物進行宮頸癌早期篩查。

炎性反應在腫瘤的發生、發展、侵襲和轉移中均發揮著重要作用[15-16]。有研究結果顯示，中性粒細胞可改變腫瘤周圍環境，使正常細胞向腫瘤細胞轉化，并且可誘導腫瘤細胞增殖、轉移，而淋巴細胞是機體重要的免疫細胞，對腫瘤起到監視、殺滅作用，淋巴細胞減少，可促進腫瘤浸潤、轉移的發生[17-18]。血小板也存在于腫瘤微環境中，對腫瘤細胞的增殖有促進作用[15]。但是單獨使用以上指標作為標志物對腫瘤進行研究的效果并不好[19]。因此，反映中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和血小板相對變化的復合參數——NLR、MLR、PLR和SII已成為當前研究的熱點，并且已在腎透明細胞癌[7]、肝內膽管癌[9]、甲狀腺癌[10]、結直腸癌[11]和膀胱癌[16]等腫瘤診斷中得到了應用。目前，關于這些復合炎性反應指標在宮頸癌中的療效和預后評估方面的研究較多，但是對宮頸癌前病變和宮頸癌的鑒別診斷方面的研究還較少[1,6,19]。

本研究首先對宮頸癌、宮頸癌前病變和健康女性的外周血NLR、MLR、PLR和SII進行了比較，發現宮頸癌組的NLR、MLR、PLR和SII明顯高于宮頸癌前病變組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，表明宮頸癌的發生、發展與炎性反應關系密切。這與以往研究發現中性粒細胞可以促進腫瘤細胞的生長和轉移，血小板具有促進腫瘤分化作用，而淋巴細胞具有免疫監測作用，在癌癥的發生和發展過程中免疫監測的功能逐漸降低的研究結論一致[10-13]。另外，本研究還對不同級別上皮內瘤變的宮頸癌前病變患者的NLR、MLR、PLR和SII進行分析，發現NLR、MLR、PLR和SII 4項參數隨著上皮內瘤變級別的升高逐漸升高(P<0.05)，表明炎癥細胞在宮頸癌前病變的發展過程中也起著重要的作用，這與方虹等[20]的研究結果一致。

本研究在發現宮頸癌患者外周血NLR、MLR、PLR和SII明顯高于宮頸癌前病變患者的基礎上，進一步分析了NLR、MLR、PLR和SII鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變的能力，發現SII的AUC在4項指標中最高，SII的特異度、陽性預測值、符合率和Youden指數均明顯高于其他3項指標，而靈敏度和陰性預測值低于其他3項指標，但是SII診斷宮頸癌的各項效能評價指標均大于53.00%，而其他3項指標均有低于42.00%的情況，表明SII的診斷效果優于其他3項指標。特別是NLR、MLR和PLR的特異度均低于60.00%，而SII的特異度達到81.07%，因此，在計算NLR、MLR、PLR的同時再計算SII可以明顯降低假陽性率，從而能更加有效地鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變。

以外周血NLR、MLR、PLR和SII的最佳診斷截斷值對宮頸癌患者進行分層后發現，NLR≥2.11、MLR≥0.20、SII≥662.29的患者中腫瘤浸潤深度≥深肌層、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結轉移的例數明顯多于NLR<2.11、MLR<0.20、SII<662.29患者，差異有統計學意義(P<0.05)；PLR≥120.81患者中FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結轉移的例數明顯多于PLR<120.81患者，差異有統計學意義(P<0.05)；但分層后在年齡、組織類型及分化程度方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。表明外周血NLR、MLR和SII對宮頸癌腫瘤的浸潤深度、FIGO分期和淋巴結轉移具有一定的預測價值，但對組織類型和分化程度無預測價值；而PLR對宮頸癌FIGO分期和淋巴結轉移具有一定的預測價值，但對組織類型、腫瘤的浸潤深度和分化程度無預測價值。

NLR、MLR、PLR和SII可以較好地鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變，特別是SII可以明顯提高鑒別診斷的特異度。同時NLR、MLR和SII還對宮頸癌腫瘤的浸潤程度、FIGO分期和淋巴結轉移具有一定的預測價值，PLR對宮頸癌FIGO分期和淋巴結轉移具有一定的預測價值。由于NLR、MLR、PLR和SII是由血常規參數計算所得的一種簡單、廉價且常規檢測就可以獲得的復合型炎性反應指標，屬于住院必查項目，不會增加患者經濟負擔，所以適合不發達地區的基層醫院用于宮頸癌的篩查，但作為非特異性的炎性反應指標也有一定的臨床應用局限性。本研究樣本量較少，其結論尚需多中心大樣本數據來證實和完善。