重組人尿激酶原溶栓失敗的ST段抬高型心肌梗死患者的臨床特征及其影響因素分析

汪雁博，刁敬超，支偉，王慶，傅陽，姜云發，郝國貞，傅向華

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是心血管疾病最嚴重的臨床類型之一，是心源性猝死的主要病因，死亡率總體呈上升態勢，農村地區STEMI死亡率明顯超過城市地區［1］。靜脈溶栓治療仍是目前我國廣大農村地區基層醫療機構對STEMI進行再灌注治療的主要方法，隨著選擇性纖溶酶原激活劑的應用，溶栓治療的再通率明顯提高。但是仍然有20%～25%的STEMI患者采用重組人尿激酶原溶栓治療后未能實現梗死相關血管（IRA）再通［2-3］。本研究的目的是通過分析STEMI患者應用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素，為臨床優化治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2019年10月于河北醫科大學第二醫院心血管內科住院并應用重組人尿激酶原溶栓后早期介入治療的STEMI患者131例。本研究通過河北醫科大學第二醫院倫理委員會審查（審查號：2018-P014），患者及家屬知情同意。

納入標準：（1）符合STEMI診斷標準［4］：①嚴重的持續性胸痛/胸悶發作≥30 min；②相鄰2個或更多導聯ST段抬高在肢體導聯≥0.1 mV，胸導聯≥0.2 mV，或者新出現的完全性左束支或右束支傳導阻滯。（2）年齡18～75歲；（3）發病12 h內應用重組人尿激酶原溶栓治療，并于溶栓后2～24 h行冠狀動脈造影檢查。

排除標準：靜脈溶栓治療禁忌：（1）既往腦出血史；（2）已知的腦血管結構異常；（3）已知的顱內惡性腫瘤；（4）3個月內缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）病史；（5）可疑或確診主動脈夾層；（6）活動性出血或者出血傾向；（7）3個月內有嚴重頭部閉合性創傷或面部創傷，3周內創傷或進行過大手術或4周內發生過內臟出血，2周內不能壓迫止血部位的大血管穿刺；（8）慢性、嚴重、未得到良好控制的高血壓〔收縮壓≥180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥110 mm Hg〕；（9）心肺復蘇胸外按壓持續時間＞10 min或有創性心肺復蘇操作；（10）妊娠、活動性消化性潰瘍、終末期腫瘤或嚴重肝腎疾病。

根據患者冠狀動脈造影IRA的再通情況，將患者分為溶栓再通組（冠狀動脈造影檢查IRA血流TIMI分級2～3級）和溶栓失敗組（冠狀動脈造影檢查IRA血流TIMI分級0～1級）。

1.2 治療方法 研究對象均根據現行指南進行規范治療［4-5］。重組人尿激酶原溶栓治療的使用方式參照《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）》［4］，在靜脈肝素治療的基礎上，給予重組人尿激酶原（天士力生物醫藥股份有限公司，國藥準字S20110003，5 mg/支）50 mg，先將20 mg以10 ml 0.9%氯化鈉溶液溶解后，3 min內靜脈注射完畢，其余30 mg溶于90 ml 0.9%氯化鈉溶液，30 min內靜脈滴注完畢。其他藥物治療包括：阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、肝素或低分子肝素、靜脈血管擴張劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑等。溶栓后2～24 h內進行冠狀動脈造影檢查。根據患者冠狀動脈造影檢查結果，由介入術者決定實施急診或擇期經皮冠狀動脈介入治療（PCI），根據病情需要使用血栓抽吸和冠狀動脈內注射抗凝抗栓藥物等治療。

1.3 觀察指標 收集患者的臨床資料（包括性別、年齡、體質指數、體表面積、既往病史、心肌梗死部位、入院時Killip分級、入院時心率、收縮壓、舒張壓）、實驗室檢查〔溶栓后活化部分凝血活酶時間（APTT）、溶栓后血小板聚集率、溶栓后肌酐、溶栓后低密度脂蛋白〕、再灌注治療相關參數（首診醫院、發病至首次醫療接觸時間、IRA分布、病變特征及血栓抽吸、冠狀動脈內給藥、支架置入、PCI術后血流Ⅲ級比例），以及住院治療情況〔溶栓后肌酸激酶（CK）峰值、溶栓后肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值、溶栓后左心室射血分數（LVEF）、主要不良心血管事件（MACE）發生情況（包括出血并發癥、心力衰竭、惡性心律失常和死亡）、平均住院日〕。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析。計量資料符合正態分布以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。STEMI患者應用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；賦值參考標準：以年齡＞60歲作為老年人年齡劃分標準，以體質指數＞24 kg/m2作為超重的定義標準，以體表面積＞1.73 m2作為體表面積增大的定義標準，根據我院實驗室檢查的參考范圍，分別將APTT＜45 s和血小板聚集率＞50%作為劃分標準。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 131例STEMI患者中溶栓再通組99例，溶栓失敗組32例，冠狀動脈造影確認的溶栓再通率為75.6%（99/131），失敗率24.4%（32/131）。兩組患者性別、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、腦梗死）情況、前壁心肌梗死比例、入院時Killip分級情況、溶栓后肌酐水平、溶栓后低密度脂蛋白水平、入院時心率、舒張壓、收縮壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與溶栓再通組患者相比，溶栓失敗組患者年輕、體質指數和體表面積大、溶栓后APTT短、溶栓后血小板聚集率高，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between ST-elevation myocardial infarction patients with successful and failed thrombolysis using recombinant human prourokinase

2.2 兩組患者再灌注治療相關參數比較 兩組患者首診醫院情況、發病至首次醫療接觸時間、IRA分布情況、單支病變比例、冠狀動脈內給藥比例及PCI術后血流Ⅲ級比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。溶栓失敗組血栓抽吸比例及支架置入比例均高于溶栓再通組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者再灌注治療相關參數比較Table 2 Comparison of reperfusion parameters between ST-elevation myocardial infarction patients with successful and failed thrombolysis using recombinant human prourokinase

2.3 兩組患者住院治療情況比較 兩組出血并發癥、心力衰竭、惡性心律失常、死亡發生率及平均住院日比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。溶栓失敗組溶栓后CK峰值、溶栓后CK-MB峰值均高于溶栓再通組，溶栓后LVEF低于溶栓再通組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者住院治療情況比較Table 3 Comparison of inpatient treatment between ST-elevation myocardial infarction patients with successful and failed thrombolysis using recombinant human prourokinase

2.4 STEMI患者應用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素分析 根據前述分析中兩組患者存在差異的臨床參數，結合既往研究結果，以STEMI患者溶栓是否失敗（賦值：是=0，否=1）為因變量，以年齡（賦值：≥60歲=0，＜60歲 =1）、體質指數（賦值：≤ 24 kg/m2=0，＞24 kg/m2=1）、體表面積（賦值：≤1.73 m2=0，＞1.73 m2=1）、溶栓后APTT（賦值：≥45 s=0，＜45 s=1）、溶栓后血小板聚集率（賦值：＜50%=0，≥50%=1）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、體表面積及溶栓后APTT是STEMI患者應用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表4 STEMI患者應用重組人尿激酶原溶栓失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression Analysis of related factors for failed thrombolysis with recombinant human prourokinase in patients with STEMI

3 討論

STEMI是心血管內科常見的急癥，近年來發病率呈持續升高趨勢，尤其以廣大農村地區為甚［1］。STEMI發病早期進行有效的再灌注治療是救治的關鍵。隨著STEMI救治路徑的規范和胸痛中心建設的深入，對于廣大農村基層醫療單位，靜脈溶栓后2～24 h轉運到有PCI能力的醫院行冠狀動脈造影檢查，必要時行PCI，已經成為普遍的STEMI再灌注策略［6-8］。

既往研究對急性心肌梗死溶栓再通成功的影響因素進行探討，結果發現，年齡、溶栓再通時間、心肌梗死部位是對溶栓再通率影響較大的三個因素［9］。但是由于該研究僅納入了60例急性心肌梗死患者，使用了多種溶栓藥物（組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶）且只采用臨床診斷作為再通判斷標準，因此存在樣本量小、溶栓藥物對再通情況的影響以及未使用冠狀動脈造影作為再通判斷金標準等不足，提示仍需對影響溶栓再通的因素進行更為深入的探討。

重組人尿激酶原（或稱單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑）具有較好的溶解血凝塊和血栓的作用。既往研究發現，重組人尿激酶原治療STEMI時血管再通率高，住院期間MACE發生率較低，出血并發癥少［10-12］。本研究發現，經冠狀動脈造影證實的使用重組人尿激酶原溶栓治療再通率為75.6%，明顯高于使用非選擇性溶栓藥物治療的再通率［13-15］，但是仍有24.4%的患者溶栓失敗，值得引起重視。另一方面，由于本研究收治的接受重組人尿激酶原溶栓治療的STEMI患者均為基層醫院溶栓后轉運患者，而非單中心連續溶栓病例，因此溶栓后轉運行補救PCI的比例相對較高，也是本研究區別于以往研究的原因之一。與再通患者相比，溶栓失敗患者的CK峰值高，心功能差，提示溶栓失敗的患者預后不佳，進一步提高溶栓再通率具有重要臨床意義。本研究通過多因素Logistic回歸分析發現，年齡、體表面積及溶栓后APTT是STEMI患者應用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素。這一結果提示，對于年輕、體表面積較大以及凝血功能明顯激活的患者，溶栓治療失敗的可能性較大。從另一方面說，對此類患者，應個體化應用抗凝、抗血小板藥物，抑制凝血系統和血小板的過度激活，以期進一步提高溶栓治療的效果。

年齡對STEMI患者溶栓再通的影響是多方面的。本研究發現年輕（＜60歲）的STEMI患者溶栓失敗的風險較大，可能與年輕患者的高凝血栓狀態有關。臨床工作中發現年輕STEMI患者吸煙、熬夜、作息不規律等不良生活方式較多，可能導致血液高凝狀態，進而發生STEMI，但是這一結果仍需進一步研究加以證實。目前臨床用于STEMI靜脈溶栓的尿激酶原為固定劑量50 mg，對于體表面積較大的患者，可能存在相對的劑量不足，影響溶栓效果，未來針對這一問題進行個體化劑量-效果研究，以期提高溶栓再通率。

STEMI系冠狀動脈內血栓急劇發生發展，故呈高凝血栓傾向，凝血酶（Ⅱa因子）在血栓形成過程中起到了核心作用。也有研究發現，微循環狀態及凝血相關指標與急性心肌梗死預后密切相關［16］，對預后情況的評估具有參考價值。

肝素是心肌梗死治療的基石。普通肝素可以促使抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ）與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結合形成AT Ⅲ凝血酶復合物的化學反應加速千倍以上，而復合物能夠滅活多數凝血因子，Ⅱa因子和Ⅹa因子最易受到抑制，在多個環節抑制凝血反應，快速、有效地阻斷凝血瀑布的級聯反應，阻止血栓的發生發展，防止梗死面積擴大，因此是STEMI溶栓或PCI前甚為關鍵的基礎性治療。多項臨床研究一致認為，早期肝素治療可以提高溶栓后再通率，減少心肌梗死復發，降低死亡率［17-19］。APTT是監測內源性凝血系統及后續凝血路徑較為敏感的指標［20］，APTT縮短凝血酶濃度增高提示機體凝血功能增強，相反則提示凝血功能下降。既往研究發現，凝血功能和炎性因子水平與STEMI患者直接行PCI治療的預后相關［21］。本研究也提示，對于接受溶栓治療的STEMI患者，在靜脈應用肝素抗凝治療期間，應對患者的凝血功能加強監測，以提高靜脈溶栓治療的再通效果。這一結果對指導臨床抗凝治療具有重要意義。

綜上所述，溶栓失敗的STEMI患者具有年輕、體表面積大、溶栓后APTT短、心肌梗死面積大和心功能差等特點。年輕、體表面積較大及溶栓后APTT短可能是溶栓失敗的危險因素。但是由于樣本量較小，仍需進一步觀察研究加以證實。

作者貢獻：汪雁博進行文章的構思與設計，進行研究的實施與可行性分析，撰寫論文；刁敬超進行數據收集；王慶進行數據整理；支偉進行統計學處理；傅陽進行結果的分析與解釋；姜云發進行論文及英文的修訂；郝國貞負責文章的質量控制及審校；傅向華對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。