新型煙草制品風險評估框架要求研究進展及建議

李 翔，嚴大為，趙 閣，尚平平，趙俊偉，華辰鳳，王 昇，鄭賽晶*，謝復煒*

1.中國煙草總公司鄭州煙草研究院，鄭州高新技術產業開發區楓楊街2號 450001 2.上海新型煙草制品研究院，上海市浦東新區秀浦路3733號 201315

新型煙草制品主要是指不同于傳統燃燒型卷煙的煙草制品，大致可以分為4類：加熱卷煙、電子煙、口含煙及其他煙草制品。與傳統燃燒型卷煙相比，新型煙草制品具有“無需燃燒、可釋放煙堿、焦油或某些有害成分釋放量水平顯著降低”3個共同特征［1］。加熱卷煙和電子煙等新型煙草制品在歐美、日韓市場迅速崛起，國際煙草企業如菲莫國際、英美煙草、雷諾煙草、日本煙草等紛紛投入巨資研發［2］，各國政府和世界衛生組織（WHO）也開始著手研究相應監管政策［3-4］。美國食品與藥品管理局（FDA）負責監管在美國合法制造、銷售和分銷煙草制品的所有途徑［5］，沒有獲得FDA的煙草制品銷售許可的新煙草制品（2007年2月15日之前沒有在美國上市銷售的煙草制品，或2007年2月15日之后在美國上市銷售的煙草制品的改良產品）不能在美國合法銷售，FDA針對煙草制品的市場準入制定了相應的申請導則和評估框架［6-9］，產品評估基于對整體人群的風險，要求新產品上市前須提供全面的可降低健康風險的科學證據。歐盟也提出了類似的要求，對于新型煙草制品、電子煙和電子煙填充容器（Refill containers for electronic cigarettes）等采取上市前通告的方式進行審核［10］。

健康風險評估是以科學證據為基礎的分析過程，可以為評估人群實際暴露下的健康損害程度提供參考依據，已成為管理機構和公眾健康機構決策程序的重要組成部分［11-12］，并應用于環境污染物、食品、藥品和化妝品等領域的管控程序中。美國和歐盟對煙草制品的監管，以及國際各大煙草公司對新產品的評價均將健康風險評估作為重要的評估框架要求。深入解讀新型煙草制品風險評估框架要求，對指導新型煙草制品的研發，拓展國際市場，以及制定國內相關監管策略具有重要意義。因此，分析并綜述了煙草制品健康風險評估的相關法規和文獻，對我國開展此項工作提出了政策建議。

1 新型煙草制品風險評估法規

截至2020年7月，美國和歐盟對新型煙草制品的監管和上市前風險評估要求主要有以下規定：

（1）美國醫學研究院（Institute of Medicine，IOM）發布的“風險改良煙草制品（Modified Risk Tobacco Product，MRTP）研究的科學標準”

2009年6月美國發布“家庭吸煙預防與煙草控制法案”（Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act，FSPTCA），授權FDA監管煙草制品。FSPTCA提出了“MRTP”概念，定義為以減少商業銷售的煙草制品帶來的危害或煙草相關疾病風險，可銷售、分銷供消費者使用的任何煙草制品［5］。該法案還指導FDA與IOM協商，制定關于設計和進行MRTP科學研究的規則和指南。IOM在總結以往煙草制品風險評估研究結果的基礎上，于2012年提出了MRTP的風險評估框架，即：“MRTP研究的科學標準”［6］。根據該框架，MRTP的科學證據要回答3個方面的問題：MRTP的健康影響，MRTP的成癮可能性，消費者對MRTP的認知。針對這3個方面的問題，IOM建議進行相應的風險評估研究，包括煙草制品的性能和組成成分分析、臨床前毒理學研究、臨床實驗研究、煙草制品濫用和成癮可能性研究、煙草制品上市前和上市后風險認知和風險交流研究。

（2）美國FDA發布的煙草制品上市前申請（Premarket Tobacco Product Application，PMTA）導則

2011年9月美國FDA發布了PMTA導則［7］，對于新煙草制品或現有煙草制品改良產品的推出，需要向FDA提交PMTA。PMTA途徑中明確提出，在審批上市前，FDA需要評估該煙草制品對吸煙者和公眾健康的影響，制造商必須提供科學數據用以證明該產品對吸煙者和公眾健康有利。PMTA導則要求申請資料中關于科學研究與分析的內容應包括：①化學成分分析；②非臨床研究；③成年人群研究；④對環境影響的研究。2015年11月10日，美國FDA審核通過了瑞典火柴公司提交的8種口含煙產品的PMTA，發放了上市許可。2019年4月30日，FDA審核通過了菲莫國際的iQOS加熱卷煙產品的PMTA，發放了上市許可。2019年12月17日，FDA審核通過了22世紀公司的兩種極低煙堿卷煙產品的PMTA，發放了上市許可［13］。2019年6月，美國FDA發布了電子煙PMTA導則［8］，要求申請資料中關于科學研究與分析的內容應包括：①產品分析和生產制造；②非臨床和人群研究；③對環境影響的研究。2019年7月12日，美國馬里蘭州地區法院命令FDA，要求截至2016年8月8日上市的電子煙、雪茄和其他被認為是新煙草制品的制造商在2020年5月12日之前提交上市前審查申請，2020年4月22日，鑒于新型冠狀病毒引起的呼吸系統疾病在全球爆發，法院批準提交上市前審查申請的期限可延長至2020年9月9日［14］。

（3）美國FDA發布的MRTP申請導則

2012年3月，美國FDA發布了MRTP申請導則，FDA對MRTP的授權包括風險改良許可（Risk Modification Order）和暴露改良許可（Exposure Modification Order）［9］。要獲得風險改良許可，MRTP申請導則要求申請材料必須能夠證明：①該產品對個體使用者能夠顯著降低危害和煙草相關疾病風險；②對包括煙草制品使用者和當前非使用者在內的整體人群健康有益。風險改良許可是有特定時效性的，獲得許可后申請者還需要進行產品上市后調查和研究，并每年向FDA提交研究報告。要獲得暴露改良許可，申請材料必須能夠證明：該產品減少或清除了對某些有害成分的暴露；并且現有科學證據表明，未來的研究有可能證明發病率和死亡率的可預見性和大幅度降低。暴露改良許可時效一般不超過5年，同時獲得暴露改良許可的前提條件是每年要向FDA提交產品上市后調查和研究的結果報告。MRTP導則要求申請者需要回答5個問題：煙草制品的健康風險；對當前煙草使用者煙草使用行為的影響；對非使用者可能使用煙草的影響；產品的市場銷售對消費者理解和認知的影響；對整體人群的影響。針對上述問題，應當進行相應風險評估研究：①產品分析；②非臨床研究；③成年人群研究；④輔助數據分析和計算建模研究；⑤上市后監督和研究；⑥對環境影響的研究。自2011年至2019年10月22日，美國FDA共計接收到29份MRTP申請，拒絕受理10項，拒絕歸檔6項，申請者撤回5項，僅瑞典火柴公司8種口含煙產品在2019年10月22日通過審核并最終獲得MRTP風險改良許可授權，有效期5年［15-16］。2020年7月7日，FDA批準了菲莫國際煙草公司“iQOS煙草加熱系統”MRTP（暴露改良許可）的授權，包括iQOS加熱設備、3種萬寶路加熱卷煙［16］，FDA授權菲莫國際煙草公司在該產品宣傳和營銷中可使用的信息包括“現有證據顯示：iQOS系統加熱煙草但不燃燒煙草；這大大減少了有害及潛在有害化學成分的產生；科學研究表明，從使用傳統卷煙徹底轉換成iQOS系統，可以顯著減少使用者對有害或潛在有害化學成分的暴露”。這一暴露改良許可有效期是4年，到期后必須重新申請獲得授權。

截至目前，正處于實質性審查階段的MRTP申請還有：雷諾煙草公司6種口含煙，美國無煙煙草公司1種濕鼻煙，22世紀公司兩種極低煙堿卷煙產品［15］。

（4）歐盟相關監管規定

歐盟于2014年4月29日頒布了新修訂的煙草制品指令—2014/40/EU［10］，明確將新型煙草制品、含煙堿的電子煙及電子煙填充容器等納入管制范圍。煙草制品指令根據不同電子煙產品的特征，對電子煙煙液的填充容器、填充容器體積、添加劑、防護裝置等各方面進行了限定。歐盟采取上市前通告的方式進行審核。指令規定，新型煙草制品、電子煙和填充容器的制造商和進口商應在產品擬上市前6個月，以電子文檔形式向成員國主管當局提交其計劃投放到有關國家市場的通告。通告應附有相關制品的詳細說明、使用說明以及成分和釋放物的信息。具體內容包括：產品的毒性、致癮性和吸引力，特別是產品的成分和釋放物的現有科學研究結果；不同消費群體（包括年輕人和當前吸煙者）消費偏好研究報告和市場調查結果；其他可獲得的相關信息，包括產品風險-收益分析、對停止煙草消費的預期影響、對開始煙草消費的預期影響以及消費者認知預期等。

歐盟新興及新鑒定健康風險科學委員會（Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks，SCENIHR）曾評價了無煙氣煙草制品的健康影響，采用的實驗研究包括：體外試驗、動物模型、人群實驗以及流行病學研究等［17］，為新型煙草制品上市前通告的風險評估研究提供了一定的思路。歐盟委員會要求歐盟健康、環境與新興風險科學委員會（Scientific Committee on Health，Environmental and Emerging Risks，SCHEER）對開展煙草添加劑全面研究的方法和標準提供指導。2016年，SCHEER發布了第2版《對煙草制品用添加劑的意見》［18］，除提供了相關研究方法的導則之外，還分析了15種優先添加劑的研究數據缺口，例如毒性、致癮性、香味特征以及熱裂解產物等方面的信息，但尚未涉及電子煙和加熱卷煙的相關研究。

2 國際新型煙草制品風險評估研究

國際各大煙草公司都在積極開展新型煙草制品的研發，并為產品的國際市場準入進行產品減害和健康風險評估研究。瑞典火柴、菲莫國際和美國雷諾煙草等已經向美國FDA提交了相關煙草制品的PMTA和MRTP申請，開展的風險評估研究內容主要包括以下幾個部分：

2.1 煙草制品使用者個體健康風險評估

主要包括煙草制品產品設計和控制原則、化學和物理特性分析、非臨床毒理學研究和人群實驗研究4個方面。

2.1.1 產品設計和控制原則

瑞典火柴口含煙產品風險評估報告的內容有：產品配方（包括成分、配料和添加劑的完整清單，以及每種產品的適用規格和預期功能的信息），煙葉摻配、重構、生產過程、質量控制措施信息，產品整體設計、材料、原料等信息［19］。

菲莫國際iQOS產品風險評估中，產品設計和控制原則方面的評估內容包括：產品研發條件、生產質量標準、變更管理和可比性等。其目的是確保產品的一致性生產，滿足性能參數要求［20］。

雷諾煙草進行口含煙的MRTP申請時，對產品的設計、產品配方、產品穩定性及使用條件也進行了評估［21］。

2.1.2 化學和物理特性分析

瑞典火柴按照MRTP導則要求評估了口含煙產品的化學和物理特性，分析和報告了有害及潛在有害成分（Harmful and Potentially Harmful Constituents，HPHCs）的釋放量水平［19］。

菲莫國際關于iQOS的評估中，煙氣氣溶膠化學和物理特性分析是評估的第二步，分析測試了煙氣氣溶膠中58種HPHCs成分，其中54種是美國FDA 93種煙草制品、卷煙煙氣HPHCs清單［22］中的成分，另外4種為水、煙堿、總粒相物和焦油。測試了兩個氣溶膠物理特性主要參數，分別是質量中值粒徑和幾何標準偏差。將這些測試結果均與常規卷煙進行了比較，以證明iQOS具有實質性減害效果［20，23-24］。

雷諾煙草對于口含煙產品的評估，化學成分的分析數據主要來自文獻的綜述分析結果，化學分析按照FDA推薦的HPHCs清單進行測試［25］。

2.1.3 非臨床毒理學研究

瑞典火柴按照MRTP導則要求對口含煙產品進行了非臨床毒理學研究，主要開展了口腔非致癌的潛在健康風險評估，如：牙齒影響和牙周疾病、口腔黏膜損傷等評價。體外毒理學研究主要進行了Ames試驗、TK-6和AHH-1細胞致突變試驗、姐妹染色單體交換試驗、染色體畸變試驗、基因突變試驗、微核試驗以及中性紅細胞毒性試驗等。動物實驗研究主要進行了倉鼠頰囊和口腔黏膜實驗、大鼠人工唇管（Artificial Lip Canal in Rats）實驗、小鼠口腔黏膜實驗、致癌的啟動和促進實驗、60～90 d喂養實驗（研究致癌影響）、終生飲水實驗（NNK，NNAL，4NQO）、大鼠口腔致癌實驗、病毒實驗（HPV人乳頭瘤病毒和HSV單純皰疹病毒）以及轉基因小鼠實驗等［19，26-34］。

菲莫國際對iQOS的毒理學評估主要開展了常規毒理學評估、煙草相關疾病模型研究和系統毒理學評估研究。通過體外試驗和動物研究，證明加熱卷煙的氣溶膠與傳統卷煙（3R4F參比卷煙）相比毒性顯著降低。采用的體外試驗包括：中性紅細胞毒性試驗，Ames試驗，小鼠淋巴瘤細胞致突變試驗，口腔、鼻黏膜、支氣管器官型組織培養的體外呼吸模型研究以及體外心血管模型研究。采用的動物實驗包括大鼠90 d亞慢性吸入毒性研究、A/J小鼠18個月吸入毒性研究、Apoe-/-基因敲除小鼠的轉換抽吸模型研究等。在開展的系統毒理學研究中，使用計算方法綜合分析了一系列的分子事件、常規毒性實驗指標、動物疾病模型的疾病終點評估指標（肺氣腫、肺功能、動脈粥樣硬化板塊大小）等［20，23，35-46］。

雷諾煙草對口含煙產品的非臨床毒理學評估數據主要來自文獻綜述。對于口含煙的體外毒理學評估主要采用了Ames試驗、哺乳動物細胞姐妹染色單體交換試驗、哺乳動物細胞微核分析、中性紅細胞毒性試驗以及人尿液致突變實驗等。動物實驗研究主要采用了2周大鼠飼喂實驗、2周小鼠飼喂實驗、2周重復高劑量小鼠飼喂實驗、28 d重復劑量大鼠實驗、28 d重復劑量小鼠實驗、90 d亞慢性重復劑量大鼠實驗、90 d亞慢性重復劑量小鼠實驗、2年慢性毒性/致癌性大鼠飼喂實驗等［47-54］。

各煙草公司在向FDA提交新型煙草制品PMTA或MRTP申請時，這些非臨床毒理學評估的科學證據均是申請資料的重要內容。

2.1.4 人群實驗研究

瑞典火柴關于口含煙的人群實驗研究采用已報道的文獻結果，并按照MRTP導則要求進行了總結。主要包括：使用口含煙和傳統卷煙疾病發病率和致死率的流行病學比較（癌癥、心血管疾病、呼吸系統疾病、代謝疾病等）；轉換口含煙、卷煙和口含煙雙重使用以及戒煙3種行為下吸煙相關疾病發病率的比較；轉換口含煙與轉用煙堿替代療法的疾病發病率對比；使用口含煙和抽吸卷煙的有害成分（煙堿、煙草特有亞硝胺、Cd、Se等）生物標志物評估［55-64］。

菲莫國際開展的iQOS人群研究包括短期（5 d）和中長期（90 d）實驗。實驗主要采用生物標志物方法，對不同人群，包括持續吸煙者、戒煙者以及轉抽加熱卷煙者的有害成分暴露和疾病風險進行評估，目的是考察加熱卷煙是否能降低吸煙者有害成分暴露量及疾病風險。評估的暴露生物標志物主要包括煙堿、TSNAs（NNK）、CO、揮發性有機物（1，3-丁二烯、苯、丙烯腈、環氧乙烷、甲苯）、揮發性羰基物（丙烯醛、巴豆醛）、多環芳烴以及芳香胺（1-氨基萘、2-氨基萘、4-氨基聯苯、鄰甲苯胺）等；疾病風險標志物包括心血管疾病、慢性阻塞性肺病和肺癌的標志物，如炎癥、氧化應激、肺功能等［65-74］。

雷諾煙草關于口含煙的評估研究包括流行病學研究和臨床實驗。流行病學研究分析了轉用無煙氣煙草后與抽吸卷煙相比相關疾病的降低程度，包括肺癌、口腔癌、呼吸系統疾病和心臟病等；同時使用卷煙和無煙氣煙草與僅使用卷煙相比，使用無煙氣煙草與其他煙草替代產品相比，疾病風險的增加情況。臨床實驗包括橫斷面研究和現場實驗，主要采用生物標志物方法，比較無煙氣煙草消費者和吸煙者之間、吸煙者轉換無煙氣煙草前后、轉換無煙氣煙草或煙堿替代療法前后有害成分暴露和疾病風險情況［75］。評估的暴露生物標志物包括煙堿、煙草特有亞硝胺、CO、揮發性有機物（1，3-丁二烯、苯、丙烯腈、環氧乙烷、甲苯）、揮發性羰基物（丙烯醛、巴豆醛）、多環芳烴、芳香胺（1-氨基萘、2-氨基萘、4-氨基聯苯、鄰甲苯胺）和重金屬等；疾病風險標志物包括心血管疾病、慢性阻塞性肺病和肺癌的標志物，如炎癥、氧化應激等［75］。

2.2 整體人群健康風險評估

整體人群健康風險評估的調查人群要涵蓋現有產品使用者、吸煙者、非吸煙者。評估內容主要包括對吸煙者使用行為的影響、對非吸煙者的影響、產品上市對消費者健康認知的影響、濫用性研究、對整體人群健康風險評估的模型研究以及上市后評估等6個方面。

2.2.1 對吸煙者使用行為的影響

瑞典火柴對吸煙者使用行為的影響研究主要包括：吸煙者開始使用口含煙產品的可能性；接受該產品后，吸煙者轉抽或復抽其他風險更大煙草制品的可能性；消費者同時使用其他煙草制品的可能性；準備戒煙者使用產品的可能性；消費者按照產品設計使用的可能性等［76-80］。

菲莫國際的研究考察了成年吸煙者全部轉抽或部分轉抽加熱卷煙的可能性，轉抽加熱卷煙者停止使用煙草制品的可能性，轉抽加熱卷煙者重新抽吸卷煙的可能性，消費者遵循產品說明使用的可能性以及消費者錯誤使用產品的可能性等［81］。

雷諾煙草的研究主要包括吸煙者開始使用產品的可能性、使用行為（完全轉換、同時使用卷煙、戒煙等）、準備戒煙者使用產品的可能性等［82］。

2.2.2 對非吸煙者的影響

瑞典火柴對非吸煙者的影響研究主要包括：非吸煙者特別是青少年和年輕人使用口含煙制品的可能性，接受這種產品的非吸煙者轉抽更高風險煙草制品的可能性以及戒煙者重新使用煙草制品的可能性［83-84］。菲莫國際的研究主要包括非吸煙者使用和戒煙者使用煙草制品的可能性等［81］。雷諾煙草的研究主要包括吸煙者和戒煙者開始使用產品的可能性［82］。

2.2.3 產品上市對消費者健康認知的影響

瑞典火柴對于口含煙、菲莫國際對于iQOS加熱卷煙以及雷諾煙草對于口含煙開展的關于產品上市對消費者健康認知影響的研究，涉及的內容基本一致，主要包括：消費者對風險改良宣傳的理解能力以及對個人健康影響信息重要性的認識，對使用該產品的健康風險和對使用其他煙草制品包括同類產品的健康風險的認知，對使用產品與煙草替代品以及戒煙的健康風險認知等［81-82，85-87］。

2.2.4 濫用性研究

瑞典火柴關于口含煙產品濫用性的研究主要為煙堿代謝動力學和藥效學研究［88-89］。菲莫國際關于iQOS產品濫用性的研究包括3個方面：①產品特性，包括產品設計方面（如煙堿、薄荷醇的質量分數等）和氣溶膠化學成分方面（如煙堿、丙烯醛和氨的遞送）；②使用的可能性，包括煙堿藥代動力學（吸收速率和程度、煙堿攝入等）、藥效學效應（個體效應）和增強效應（產品使用行為、健康風險、成癮風險認知理解、不同人群使用意愿等）；③使用后的結果（功能損傷，包括認知評估、心理表現、戒斷癥狀）、身體依賴性（戒斷癥狀）和不良事件（厭惡性不良事件、神經系統紊亂）［90］。雷諾煙草關于口含煙產品濫用性的研究主要為煙堿的代謝動力學研究［91］。

2.2.5 對整體人群健康風險評估的模型研究

瑞典火柴在進行口含煙整體人群健康風險評估時采用了隊列模型，主要考察不同暴露組（吸煙者、戒煙者、口含煙使用者）的致病率和致死率［92］。菲莫國際在對iQOS進行評估時，評估模型為產品對消費者的風險或毒性與產品在人群中流行度的相關函數，需要考慮加熱卷煙與傳統卷煙的相對暴露量，美國市場中加熱卷煙的接受度，產品初始使用、再次使用和停止使用的可能性以及消費者對不同煙草制品使用的可能性等［93］。雷諾煙草在進行口含煙評估時，模型研究采用DPM（+1）模型，主要是評估不同暴露組（吸煙者、非吸煙者、口含煙使用者）在不同場景下（吸煙但不使用口含煙、轉換成口含煙）的致死率［94］。這些評估的研究結果均已作為新型煙草制品進行PMTA或MRTP申請時提交的科學證據。

2.2.6 上市后評估

瑞典火柴關于產品的上市后評估主要是收集證據，用以說明口含煙使用者的公共健康情況、產品使用情況，監控和收集因使用口含煙造成的不良事件等。除考慮PMTA中的相關問題外，還考慮消費者對不同煙草制品健康風險認知以及整體健康風險模型分析［95］。

菲莫國際圍繞iQOS產品的上市后評估主要包括4個方面：安全性考察（非臨床數據、文獻綜述、主動安全性檢測、被動安全性監管）、橫斷面流行病學調查（產品的流行度、使用及停止使用情況、使用行為）、隊列研究（消費者情況、實際使用情況、產品接受度、暴露和效應生物標志物情況）和人群健康影響模型（綜合個人風險、產品流行情況、產品使用情況評估整體人群健康風險）［81］。

雷諾煙草圍繞口含煙產品的上市后評估包括：產品和申請說明差異監管，消費者抱怨和FDA報道的不良事件監管，口含煙的認知、行為和健康信息，產品銷售數據，口含煙消費者、吸煙者、戒煙者和非吸煙者數據，模型分析等［96］。

2.3 對環境影響的評估

這一部分評估包括產品組成分析、大氣環境污染評估以及陸地和水生環境評估3個部分。

瑞典火柴為獲得風險改良許可，主要評估了口含煙產品生產、運輸、使用和廢置處理過程中是否增加任何明顯新的對環境的不利影響，包括空氣、水生環境、陸生環境及生物有機體的環境影響評估。此外還進行了能源和資源消耗的評估，例如石油產品和煤炭等自然資源等的消耗［97］。

菲莫國際對iQOS的評估內容主要包括環境煙草煙氣評估、水生和陸生環境評估以及能源和資源消耗的評估，提供了加熱卷煙對室內空氣質量的影響研究數據，分析了室內空氣污染物。在進行水生和陸生環境評估時采用煙堿作為標志物，評估的材料主要包括加熱卷煙的煙支、煙草薄片、器具和包裝材料等［81］。

雷諾煙草進行的口含煙對環境影響的評估也是為了獲得風險改良許可，主要評估了產品在生產、使用和廢置處理3類過程中是否增加任何明顯新的對環境的不利影響。此外還進行了能源和資源消耗的評估，主要包括電力、水及天然氣等以及溫室氣體排放評估、生態環境評估等［98］。

3 國內新型煙草制品風險評估研究進展

近年來，國內圍繞傳統卷煙風險評估的相關研究較少，主要開展了基于7種代表性有害成分的“卷煙危害性指數”研究［99］，實現了對卷煙主流煙氣有害成分釋放量的管控；開展了以3項體外毒理學測試的煙草制品生物學效應評價，制定了相應的企業標準；借鑒環境污染物風險評估的關鍵技術對煙草煙氣中重要有害成分進行風險評價研究［100］。隨著新型煙草制品的涌現，國內主要卷煙生產企業均在大力研發加熱卷煙和電子煙等新型煙草制品，并推向國際市場。然而，世界各國關于新產品的法規要求中均對新型煙草制品的市場準入設置了門檻。國內關于新型煙草制品的風險評估研究起步較晚，目前尚無相關的評估框架和關鍵評估技術方法體系。現有形勢下，國內煙草行業以鄭州煙草研究院、上海新型煙草制品研究院、云南中煙工業有限責任公司、上海煙草集團有限責任公司、國家煙草質量監督檢驗中心等為代表的科研機構和工業企業技術中心在新型煙草制品的健康風險評估方面開展了一些先導性工作［101-110］，主要包括：國內外法律法規文獻調研，煙氣氣溶膠物理特性和有害成分分析，毒理學評估，小規模人群轉換抽吸實驗（吸煙行為研究、暴露生物標志物分析、消費者問卷調查以及煙堿成癮性研究等），環境煙氣影響研究等科研項目。這些前期工作的開展為后續產品的風險評估提供了科學證據和技術支撐，有助于推進國內新型煙草制品風險評估框架的制定進程。

4 結論與建議

4.1 結論

通過分析相關法規導則及文獻，發現各大煙草公司對新型煙草制品的風險評估框架略有差異，具體見表1。

從表1可知：①在產品性能和組成成分分析方面，菲莫國際分為產品設計和控制原則、氣溶膠化學和物理特性分析兩部分，其他資料均將這些內容作為1個部分。②在毒理學研究方面，菲莫國際分為標準毒理學評價和系統毒理學評價兩部分，雷諾煙草分為體外毒理學研究和體內毒理學研究兩部分，其他資料均以非臨床研究1個部分進行評估。③在人群研究方面，MRTP申請導則、菲莫國際、瑞典火柴和雷諾煙草的評估還包含單獨的人群預測模型研究，而其他資料則將這部分內容合并到人群研究中預測產品對整體人群風險的降低。④P MTA導則和電子煙PMTA導則均未要求提供上市后研究和調查的資料。⑤I OM建議的評估框架中沒有涉及對環境影響的評估。

FDA關于MRTP申請需提交的科學證據僅為指導性綱要，沒有具體的限制，可提供的研究證據越全面、越充分，將越能支撐新產品風險降低的結論，并且支撐新產品健康風險降低的科學證據可以不斷補充和更新。已批準的PMTA或MRTP申請，也有可能因為在市場上的表現有違減害原則而被取消。綜上所述，要評估新型煙草制品對公眾健康的影響，須獲取各方面的科學證據，需要設計和開展許多不同類型的研究，包括產品的組成研究、毒理學研究、人群健康影響、致癮性和濫用可能性、公眾對新型煙草制品的認知和理解以及對環境影響的研究等多方面。

表1 新型煙草制品風險評估框架對比Tab.1 Comparison among risk assessment frameworks for novel tobacco products

4.2 建議

國內煙草行業應積極追蹤和分析世界各國對新型煙草制品市場準入的法律法規，制定并不斷完善風險評估框架，同步開展我國新型煙草制品的風險改良評估研究。針對新型煙草制品的風險評估提出建議框架如圖1所示，以下分別詳述。

圖1 建議的新型煙草制品風險評估框架要求Fig.1 Recommended framework for novel tobacco product risk assessment

4.2.1 對使用者個體的健康風險評估

評估內容應包括：①確保產品按照適當的質量標準生產，以滿足產品性能參數設定的標準；②重點進行化學和物理特性分析，從而證明一致性或大幅減少有害及潛在有害成分生成，針對加熱卷煙和電子煙等產生氣溶膠的煙草制品進行氣溶膠粒徑分析；③采用法規要求的常規毒理學評價方法和煙草相關疾病模型開展體外和體內實驗研究，以證明在實驗室模型系統中降低危害和疾病風險的程度；④對成年吸煙者進行藥代動力學/藥效學（Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PK/PD）研究，以評估加熱卷煙、電子煙或口含煙等傳遞的煙堿藥代動力學特征與卷煙傳遞的藥代動力學特征的相似性，同時開展短期和長期臨床研究，從而證明轉換使用加熱卷煙、電子煙或口含煙等之后的臨床暴露水平、疾病風險標志物變化與戒煙的風險指標變化的一致性。

4.2.2 對整體人群的健康風險評估

評估內容應包括：①考察吸煙者開始使用新產品的可能性，接受新產品后轉抽或復抽其他風險更大煙草制品的可能性，消費者同時使用其他煙草制品的可能性，準備戒煙者使用新產品的可能性，消費者按照產品設計使用的可能性等；②考察非吸煙者使用新產品的可能性；③考察新產品上市是否會誤導消費者對產品危害性的認知；④考察消費者濫用的可能性；⑤預測新產品對整體人群健康是否有益。

4.2.3 對環境影響的評估

評估內容應包括：①評估產品原料、器具、包裝等可能對環境造成的污染；②分析新產品的使用對室內空氣質量的影響；③通過水生和陸生生物的急性毒性試驗，研究新型煙草制品對環境的危害風險。