三七總皂苷對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者缺血—再灌注損傷及出血性轉化的影響

劉書劍 鄒君

急性缺血性腦卒中屬于急性腦缺血性疾病，是因腦供血突然中斷導致腦組織軟化或缺氧性壞死、缺血引起神經功能缺損，以惡心、言語不清、半身不遂、嘔吐等癥狀為主要表現[1-2]。靜脈溶栓是治療急性缺血性腦卒中的有效手段，能夠及時重建血運，縮小梗死面積，改善缺血性半暗帶供血，挽救未壞死的細胞，恢復腦組織的神經功能[3-4]。但部分患者經靜脈溶栓治療后會發生出血性轉化(HT)，影響治療效果，增加病殘率。三七總皂苷能夠控制缺血性腦卒中靜脈溶栓后大鼠體內基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達，降低HT發生與血-腦屏障破壞風險。鑒于此，本研究將分析三七總皂苷對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者缺血-再灌注損傷及HT的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月我院收治的90例急性缺血性腦卒中患者，按隨機數字表分為兩組，各45例。治療組男25例，女20例；年齡27～74歲，平均年齡(58.46±4.96)歲；發病至入院時間1～4.3 h，平均發病至入院時間(3.22±0.45)h。對照組男28例，女17例；年齡26～77歲，平均年齡(58.37±4.84)歲；發病至入院時間1～4.2 h，平均發病至入院時間(3.14±0.39)h。兩組一般資料相比，差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 入選標準 納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中急性缺血性腦卒中診斷標準，經頭顱CT檢查確診；發病至入院時間＜4.5 h；首次發病；患者或家屬簽署知情同意書；凝血功能正常。排除標準：出血傾向疾病；靜脈溶栓禁忌證；未控制的嚴重高血壓，即舒張壓≥110 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)或/和收縮壓≥180 mmHg；顱內動脈瘤；血液系統疾病；嚴重肝腎等重要臟器功能異常；妊娠或哺乳期女性；自身免疫性疾病；過敏體質。本研究經醫學倫理委員會審核批準。

1.3 方法 對照組行rt-PA靜脈溶栓治療，給予0.9 mg/kg阿替普酶，總劑量不超過90 mg，先靜脈注射總劑量的10%，注射時間≤1 min，其余90%加入生理鹽水50 mL中行靜脈泵注，時間為60 min。在此基礎上，治療組聯合三七總皂苷(昆藥集團股份有限公司，國藥準字：Z53021369)治療，三七總皂苷400 mg與質量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，1次/d。兩組治療期間均接受常規治療，如靜脈注射甘露醇以脫水、降顱內壓；皮下注射低分子量肝素以抗凝；口服阿司匹林以抗血小板聚集以及控制血糖、血壓、血脂、維持水電解質平衡等，均連續治療2周。

1.4 觀察指標 抽取兩組患者治療前、治療2周后空腹靜脈血5 mL，離心10 min，3 000 r/min，獲取上清液，放置在-80℃冰箱中待檢。缺血-再灌注損傷：使用化學比色法測定血清超氧化物歧化酶(SOD)；使用硫代巴比妥酸比色法測定丙二醛(MDA)。預測HT指標：使用ELISA法測定MMP-9、纖維連接蛋白(FN)水平。以美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分評估兩組治療前、治療2周后神經功能缺損程度，總分為45分，分值越高則神經功能缺損越嚴重。比較兩組HT與不良反應情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件分析，計數資料用率表示，行χ2檢驗，計量資料用(±s)表示，行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者缺血-再灌注損傷比較 兩組治療前SOD、MDA比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療組治療后MDA較對照組低，SOD較對照組高，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者MMP-9、FN水平及NIHSS評分比較兩組治療前NIHSS評分、MMP-9及FN水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療組治療后MMP-9、FN水平及NIHSS評分較對照組低，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組患者缺血-再灌注損傷比較(±s)

表1 兩組患者缺血-再灌注損傷比較(±s)

注：SOD＝超氧化物歧化酶，MDA＝丙二醛。

組別 例數 SOD/(U·mL-1) MDA/(nmol·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 64.89±16.88 95.02±21.48 9.43±1.86 7.34±1.29治療組 45 65.21±17.19 110.24±26.79 9.48±1.70 6.32±1.37 t值 0.089 2.973 0.133 11.087 P值 0.929 0.004 0.894 ＜0.001

表2 兩組患者MMP-9、FN水平及NIHSS評分比較(±s)

表2 兩組患者MMP-9、FN水平及NIHSS評分比較(±s)

注：MMP-9＝基質金屬蛋白酶-9，FN＝纖維連接蛋白，NIHSS＝美國國立衛生研究院卒中量表。

組別 例數 MMP-9/(μg·L-1) FN/(μg·L-1) NIHSS評分/分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 204.60±74.85 177.24±50.18 6.56±2.15 4.35±1.26 16.10±3.85 5.20±1.34治療組 45 204.51±73.79 142.37±46.79 6.48±2.10 3.31±1.02 16.15±3.74 3.97±1.15 t值 0.006 3.409 0.179 4.304 0.063 4.673 P值 0.995 0.001 0.859 ＜0.001 0.950 ＜0.001

2.3 兩組患者HT、不良反應比較 治療組中HT發生率為11.11%(5/45)，低于對照組的28.89%(13/45)，差異有統計學意義(χ2＝4.444，P＝0.035)。治療過程中，治療組發生心悸、惡心各1例，皮膚黏膜出血、頭暈、皮疹、肝功能輕度異常各2例，不良反應發生率為22.22%(10/45)；對照組中出現皮膚黏膜出血、頭痛、咽干、血小板減少、便秘、肝功能輕度異常各1例，胸悶2例，不良反應發生率為17.78%(8/45)，差異無統計學意義(χ2＝0.278，P＝0.598)。

3 討論

靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中的常用治療手段，其中阿替普酶為常用藥，能激活纖維蛋白酶原，加速纖維蛋白塊溶解，短時間內挽救缺血半暗帶，恢復缺血腦組織血流，開通閉塞血管，促進腦再灌注改善，減少腦損傷功能損害[6-7]。但溶栓后崩解斷裂的血栓會重新形成栓子，加上部分栓子清除不徹底，會隨血液循環進入遠端血管，而此時遠端血管已出現缺血性壞死，在血腫的壓迫下而發生破裂出血，誘發HT。HT發生的關鍵因素在于腦組織缺血-再灌注損傷，驟然增加的灌注氧，會使得氧自由基大量產生，破壞磷脂降解，發生細胞膜不飽和脂肪酸過氧化反應，引致離子性和細胞毒性腦水腫，腫脹的內皮細胞會重新排列細胞骨架，加之缺血區血管通透性因缺氧刺激轉錄程序而增加，導致血-腦屏障損傷，腦實質中出現外滲血液，最終誘發HT，增加治療難度[8-9]。

本研究中，治療組SOD高于對照組，MDA、MMP-9、FN、NIHSS評分、HT發生率低于對照組；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，提示聯合三七總皂苷治療能夠減輕缺血-再灌注損傷，改善神經功能缺損程度，降低HT發生率且不會增加毒副作用。三七總皂苷的主要成分包括黃酮、黃酮苷、人參皂苷Rb1、Rg2、Rg1等，其中人參皂苷Rb1可抑制氧化應激、減小細胞內鈣超載并提高超氧化物歧化酶的活性；Rg2能擴張血管、降低心率，改善心肌缺氧和缺血；Rg2對促進新生血管形成、維持細胞內鈣穩態有一定效果。三七總皂苷能通過抗炎癥作用，抑制白細胞氧自由基的釋放；使抗氧化酶SOD活化，抑制氧自由基，使脂質過氧化物水平降低；可阻滯細胞內鈣離子的釋放與細胞外鈣離子的內流，擴張微靜脈和微動脈，對血管內皮收縮形成抑制，升高腦組織側支循環的血流灌注量，避免缺血再灌注所致的遲發性神經元損傷[10]。三七總皂苷能夠抑制血小板的合成與聚集，并降低纖維蛋白原、紅細胞比容水平以使血流速度增快，抑制血栓形成；可抑制Caspase 3蛋白裂解活化和Caspase 3 mRNA轉錄，避免細胞凋亡，修復腦出血后損傷的前腦神經元；同時還能增生血管內皮細胞，避免神經細胞、毛細血管通透性的升高，達到減輕間質性腦水腫、恢復神經功能的作用。

綜上所述，三七總皂苷應用于急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者效果確切，能減輕缺血-再灌注損傷，降低HT發生率，且安全性較高。