不同病理類型雙側(cè)腎癌5例臨床分析

徐楚瀟，孫爭輝，陸 敏，劉 承，王國良，馬潞林

(北京大學第三醫(yī)院：1.泌尿外科；2.病理科，北京 100191)

腎癌是成人泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。世界范圍內(nèi)，腎癌約占成人惡性腫瘤的2%～3%，其發(fā)病率以每年2%的速率逐步上升[1-2]。雙側(cè)腎癌(bilateral renal cell carcinoma，BRCC)臨床相對少見，僅占所有腎癌患者的1%～5%[3]。BRCC按雙側(cè)腫瘤的確診時間分為同時性BRCC和異時性BRCC。前者是指雙側(cè)腎腫瘤的確診時間間隔≤6個月者，后者是指確診時間間隔>6個月者[3-4]。84%～95%的BRCC雙側(cè)病理類型相同，腎透明細胞癌是其的主要病理類型[5-6]。不同病理類型BRCC既往鮮有報道。2004年6月至2009年6月我院共收治不同病理類型BRCC患者5例，均成功行雙側(cè)手術治療，效果良好，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本組5例均為男性，平均年齡53(33～61)歲。無癥狀查體發(fā)現(xiàn)者3例，因腰腹痛就診者2例。同時性BRCC 3例，均為初次就診即發(fā)現(xiàn)雙腎腫瘤。異時性BRCC 2例，雙側(cè)腫瘤確診的時間間隔分別為84.3個月和16個月。

5例患者術前均行B超、CT/MRI等相關影像學檢查確診雙側(cè)腎腫瘤，術后病理證實為BRCC。腫瘤分期采用2018年美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM臨床分期標準。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)腎細胞癌分類標準，將腫瘤分為不同亞型。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織/國際泌尿病理協(xié)會(World Health Organization/International Society of Urological Pathology，WHO/ISUP)核分級標準，對腎細胞癌進行病理核分級。

5例均為雙側(cè)單發(fā)腫瘤。10枚腎腫瘤中實性腫瘤3枚，囊性腫瘤7枚。腫瘤平均直徑2.4(1.4～6.7)cm。平均R.E.N.A.L.評分5(4～8)分。5例患者術前平均血清肌酐79(74～108)μmoI/L。患者的臨床特征和影像學表現(xiàn)見表1和圖1。

A、B：患者3腹部CT示左腎囊性占位，形態(tài)不規(guī)則，最大徑5.1 cm，囊內(nèi)多發(fā)分隔，增強掃描部分囊壁和分隔可見強化，Bosniak Ⅲ級；右腎囊性占位，最大徑2.4 cm，有分隔，增強掃描分隔部分可見強化，Bosniak Ⅲ級；C、D：患者4腹部CT示左腎實性占位，最大徑2.7 cm，增強掃描呈明顯不均勻強化；右腎囊性低密度病灶，最大徑1.4 cm，似有分隔，增強掃描無明顯強化，Bosniak Ⅱ級；E、F：患者5腹部CT示左腎實性占位，最大徑1.4 cm，增強掃描可見強化；右腎實性占位，最大徑2.6 cm，增強掃描輕度強化。

1.2 治療方法本組5例均行雙側(cè)手術治療。其中，3例行后腹腔鏡下雙側(cè)保留腎單位手術(nephron-sparing surgery，NSS)；1例行一側(cè)后腹腔鏡下根治性腎切除術(radical nephrectomy，RN)，對側(cè)后腹腔鏡NSS；1例因一側(cè)囊性腫瘤體積較大，粘連嚴重行后腹腔鏡探查，中轉(zhuǎn)開放NSS，對側(cè)后腹腔鏡下NSS。3例同時性BRCC均采用分期手術策略，雙側(cè)手術平均間隔時間3(1.5～4)個月。

表1 5例不同病理類型BRCC患者臨床特征

1.3 術后隨訪術后2年內(nèi)每3個月隨訪一次，第3年每6個月隨訪1次，其后每年隨訪1次，采用電話隨訪方式。患者術后定期復查泌尿系超聲、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等檢查，必要時復查腎臟CT、胸部CT、骨掃描和PET-CT。隨訪起點：同時性BRCC從雙腎腫瘤均明確診斷的時間計起；異時性BRCC從第1次手術時間計起。隨訪終點：末次隨訪或患者死亡。

2 結(jié) 果

5例均雙側(cè)手術均獲成功。平均手術時間126(110～221)min，平均手術失血量20(10～50)mL。行NSS者平均熱缺血時間24(11～40)min。5例患者術后平均血清肌酐95(77～121)μmoI/L，術后平均住院時間6(3～16)d。

術后病理示3例為一側(cè)腎透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)，對側(cè)低度惡性潛能多房囊性腎腫瘤(multilocular cystic renal cell neoplasm of low malignant potential，MCRCNLMP)(圖2A)；1例為一側(cè)ccRCC，對側(cè)腎嫌色細胞癌(chromophobe renal cell carcinoma，chRCC)；1例為一側(cè)ccRCC，對側(cè)管狀囊性腎細胞癌(tubulocystic renal cell carcinoma，tcRCC)(圖2B)。

A：MCRCNLMP，腫瘤由大小不等、互不相通的囊腔組成，囊內(nèi)可見嗜酸性液體和滲出的紅細胞；多數(shù)囊腔內(nèi)襯單層上皮，部分可見復層上皮；B：tcRCC，腫瘤完全由大小不等的囊管狀結(jié)構組成，腔內(nèi)襯以單層立方或柱狀腫瘤細胞，腫瘤細胞呈嗜酸性；間質(zhì)纖維組織增生，局部黏液樣變。

5例患者平均隨訪時間26.7(18.6～194.3)個月，均無局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，腎功能良好。患者的手術策略、術后病理和隨訪資料見表2。

表2 5例不同病理類型BRCC患者手術策略、術后病理和隨訪資料

3 討 論

BRCC臨床相對少見，僅占所有腎癌患者的1%～5%[2-3]。手術是BRCC的主要治療方法，其原則是完整切除腫瘤，同時最大限度保護腎功能，因此雙側(cè)NSS應作為首選術式。RN是BRCC手術治療體系中的重要組成部分，但該術式切除范圍大，不利于腎功能保護[7]。但是，對于位置不佳、侵襲性明顯的腫瘤，RN仍具有重要價值[8]。同時性BRCC選擇同期手術或分期手術方案，至今尚存在爭議。BECKER等[9]認為分期手術方案對患者腎功能打擊較小，因此推薦行分期手術治療。BLUTE等[10]對研究隊列中70%的患者行同期手術治療，圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率與單側(cè)腎癌手術比較差異無統(tǒng)計學意義。我們的經(jīng)驗是，可一期先對腫瘤解剖特點相對簡單、操作相對容易的一側(cè)行NSS，待患者腎功能恢復后，再根據(jù)具體情況行對側(cè)NSS或RN，這種分期手術方案對患者腎功能影響較小。

腹腔鏡手術治療復雜性腎囊性腫瘤是一項挑戰(zhàn)。本組10枚腫瘤中7枚為囊性，僅1枚囊性腫瘤因瘤體較大、且粘連嚴重中轉(zhuǎn)開放。所有腫瘤均完整切除，患者術后恢復良好。在長期腹腔鏡手術處理復雜性腎囊性腫瘤的臨床實踐中，我們積累了如下經(jīng)驗：①術前行增強CT、MRI等影像學檢查評估腫瘤的Bosniak分級，充分了解腫瘤解剖特點、周圍器官組織毗鄰及血供情況。②個體化選擇手術入路。腎臟背側(cè)腫瘤優(yōu)先選擇后腹腔入路。而對于腎臟腹側(cè)腫瘤，若采用后腹腔入路，術中進行腎臟游離、旋轉(zhuǎn)操作較為困難，可考慮經(jīng)腹腔入路。③充分的腫瘤暴露。直視下手術是腫瘤R0切除的前提條件，亦可降低術中周圍臟器、血管損傷的風險。因此，在行腹腔鏡下NSS時應充分暴露腫瘤本體及周圍結(jié)構。在暴露困難時，應主動增加Trocar以輔助暴露。對于腎內(nèi)型腫瘤，可運用術中超聲檢查明確腫瘤界限。④術中輕柔操作，尤其對于腫瘤瘤壁較薄、粘連較重者。若術中腫瘤不慎潰破，應及時吸凈外滲囊液，降低腫瘤種植播散的風險。⑤對于術中粘連嚴重、分離切除困難的復雜性腎囊性腫瘤，為保證R0切除，降低周圍組織臟器損傷風險，不再盲目追求微創(chuàng)，應果斷中轉(zhuǎn)開放。

目前的觀點認為，BRCC行雙側(cè)手術治療，可獲得與單側(cè)腎癌相當?shù)哪[瘤預后[2]。同時性BRCC和異時性BRCC預后亦無明顯差異[4]。然而，國外一項研究結(jié)果顯示BRCC的多灶發(fā)病概率顯著高于單側(cè)腎癌(54%和16%，P<0.001)[11]。SINGER等[12]的研究結(jié)果表明，68%的BRCC患者因術后隨訪過程中發(fā)現(xiàn)同側(cè)腎臟新發(fā)腫瘤而接受二次手術治療。由此可見，盡管BRCC經(jīng)手術治療預后和單側(cè)腎癌相近，但其具有多灶性易復發(fā)的特點，術后應嚴密隨訪。雙側(cè)不同病理類型BRCC的預后，國內(nèi)外研究鮮有報道。我們的觀點是，對于這種罕見類型，其總體預后取決于具有惡性度較高病理類型、較晚TNM分期和較高WHO/ISUP核分級的一側(cè)。

腎透明細胞癌是BRCC的主要病理類型，近90%的BRCC雙側(cè)病理類型相同，雙側(cè)病理類型不同者鮮有報道[5-6]。本組5例均為一側(cè)ccRCC，對側(cè)非ccRCC，亦包含MCRCNLMP和tcRCC這兩種臨床少見病理類型。

MCRCNLMP原稱多房囊性腎細胞癌(multilocular cystic renal cell carcinoma，MCRCC)，2016年WHO/ISUP將其更名為MCRCNLMP。該病理類型臨床相對少見，僅占腎細胞癌的1.5%～4.0%[13-14]。研究表明MCRCNLMP與3p雜合性缺失以及VHL基因突變有關[15]。MCRCNLMP在CT平掃期呈低密度，增強掃描囊壁及間隔可見強化，大部分為中等程度以上強化。20%的病例囊壁及分隔可見鈣化，多表現(xiàn)為弧形、線條狀及散在小點狀。如出現(xiàn)鈣化伴囊壁、間隔不規(guī)則增厚并強化以及囊壁結(jié)節(jié)強化等征象則提示惡性可能性大[16-17]。MCRCNLMP需要和腎透明細胞癌囊性變、多房囊性腎瘤、多囊腎、單純性腎囊腫、管狀囊性腎癌等疾病鑒別。MCRLCNLMP鏡下多表現(xiàn)為界清，多房囊性、囊腔大小不等且互不相通，囊壁被覆單層扁平或立方細胞，部分為透明細胞，無明顯異型性，細胞核WHO/ISUP 1級或2級。免疫組化顯示瘤細胞CK(AE1/AE3)、vimentin、CD10、CAⅨ陽性，CD68、TFE3陰性，Ki-67增殖指數(shù)低[18]。MCRLCNLMP預后良好，罕見復發(fā)和轉(zhuǎn)移。

tcRCC臨床較為罕見，目前全球僅報道約70例[19]。2016年WHO/ISUP將其作為新增腎細胞癌亞型單獨劃分出來。tcRCC好發(fā)于50～60歲男性，男女比例7∶1。CT平掃示腫瘤呈多房囊性，密度不均略低于腎實質(zhì)，增強掃描呈不規(guī)則強化，或無明顯強化[20]。tcRCC需與其他腎臟囊性病變鑒別。tcRCC鏡下特點：腫瘤由緊密排列的囊管狀結(jié)構組成，其間有纖維間質(zhì)分隔，內(nèi)襯嗜酸性扁平柱狀上皮細胞，部分呈鞋釘狀突起。細胞核大，核仁突出。核分級以Furhman 3級多見[21]。AMIN等[22]對56例tcRCC患者的免疫組化結(jié)果進行總結(jié)分析，結(jié)果顯示所有患者CK8、CK18、CK19和parvalbumin均呈陽性，CD10、P504S、Ksp-cad、CK7、PAX2、CAⅨ和CK34βE12的表達陽性率分別為85.0%、77.0%、71.4%、62.0%、42.0%、36.0%和15.0%；tcRCC預后較好，5年腫瘤無進展生存率近95%。

轉(zhuǎn)移性腎癌和非轉(zhuǎn)移性腎癌在治療策略和隨訪方案上截然不同，因此BRCC腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的研究具有重要意義。迄今為止，BRCC的腫瘤起源尚未闡明，雙側(cè)腫瘤均為原發(fā)還是一側(cè)原發(fā)對側(cè)轉(zhuǎn)移至今仍存在較大爭議[4]。本研究5例BRCC患者雙側(cè)腫瘤病理類型均不相同，臨床相對少見，這間接提示至少一部分BRCC存在雙側(cè)均為原發(fā)的情況。早在本世紀初，國外學者對BRCC雙側(cè)腫瘤的細胞遺傳學特點進行了初步探索。KITO等[23]對8例BRCC患者的腫瘤遺傳學特點進行分析，結(jié)果表明5例異時性BRCC存在相同的染色體等位基因缺失，提示異時性BRCC雙側(cè)腫瘤具有相同克隆起源；3例同時性BRCC中有2例等位基因缺失位點相同，1例不同，提示同時性BRCC存在雙原發(fā)和對側(cè)轉(zhuǎn)移兩種腫瘤克隆演進類型。KUME等[24]的研究亦表明BRCC的腫瘤起源存在異質(zhì)性。近年來，第二代高通量基因測序技術逐步成熟，為BRCC的腫瘤起源研究提供了有力武器。一項多中心前瞻性研究對101例ccRCC患者腫瘤組織進行全外顯子組測序，其中雙側(cè)發(fā)生者3例，結(jié)果表明這3例患者兩側(cè)腫瘤并不同源[25]。JI等[26]的研究亦得出相似的結(jié)論。然而，目前基于基因?qū)用娴腂RCC腫瘤起源研究納入樣本量較少，缺乏代表性。BRCC的腫瘤發(fā)生機制尚需一定樣本量、基于第二代測序技術的腫瘤克隆進化研究加以闡明。

綜上所述，不同病理類型BRCC臨床較為罕見，治療上以分期雙側(cè)NSS為首選。腹腔鏡下NSS治療腎臟囊性腫瘤難度較大，需臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行操作。BRCC的多灶性概率高于單側(cè)腎癌，術后需嚴密隨訪，雙側(cè)病理類型不同者，預后往往取決于惡性度較高、分期較晚的一側(cè)。同一機體發(fā)生不同病理類型的雙腎腫瘤，為BRCC的腫瘤起源研究提供了新的線索和思路，但BRCC的發(fā)生機制尚需基于基因測序的大樣本研究進一步闡明。