兒童胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤的臨床特點(diǎn)及外科治療策略研究

胡 震 陳 偉 謝艷平 李軍亮 許新科 李方成

腦腫瘤是兒童神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，也是兒童癲癇的常見(jiàn)病因，約13%的兒童腦腫瘤以癲癇起病。關(guān)于癲癇病理的大宗回顧性研究指出，腫瘤約占23.6%(2 244/9 523)，僅次于皮質(zhì)發(fā)育畸形[1]。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(disembryoplastic neuroepithelial tumor,DNT)好發(fā)于兒童及青少年，主要是指以癲癇起病、生長(zhǎng)緩慢且手術(shù)預(yù)后良好的神經(jīng)膠質(zhì)混合性腫瘤，是長(zhǎng)期癲癇相關(guān)腦腫瘤(long-term epilepsy associated tumor,LEAT)的常見(jiàn)類(lèi)型[2，3]。手術(shù)治療的關(guān)鍵是在保證安全的前提下最大范圍切除腫瘤及致癇皮層，而術(shù)中皮層腦電圖(electrocorticography,ECoG)監(jiān)測(cè)有利于周?chē)掳B皮層的定位及切除。筆者回顧性分析廣州市婦女兒童醫(yī)療中心近年來(lái)診治的14例兒童DNT臨床特點(diǎn)及外科治療方案，現(xiàn)報(bào)告如下。

材料與方法

一、臨床資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)檢查提示腦腫瘤改變，以癲癇起病，術(shù)后病理檢查結(jié)果提示DNT。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并遺傳代謝性疾病。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共14例，其中男11例，女3例。年齡4個(gè)月至13歲，平均4.64歲。病程1周至3年，平均10.46個(gè)月。均以癲癇發(fā)作起病，其中局灶性發(fā)作9例，全面性發(fā)作5例。術(shù)前接受抗癲癇藥物治療5例，效果不佳(表1)。

表1 14例DNT患者臨床資料Table 1 Clinical data of 14 DNT children 病例性別年齡(歲)發(fā)作類(lèi)型癲癇發(fā)作頻率腫瘤側(cè)別腫瘤位置手術(shù)方式隨訪(fǎng)時(shí)間(月)療效等級(jí)(Engel分級(jí))1男0.6GS5次/天左側(cè)顳葉部分切除62Ⅳ2男0.3FS5～6次/天左側(cè)顳葉擴(kuò)大切除52Ⅰ3男0.3FS3～4次/天左側(cè)顳葉擴(kuò)大切除46Ⅰ4女4FS3次/月左側(cè)顳葉擴(kuò)大切除39Ⅰ5男7GS1次/月右側(cè)額葉擴(kuò)大切除37Ⅰ6男13GS2～3次/天左側(cè)顳葉擴(kuò)大切除29Ⅰ7男7FS7～8次/月左側(cè)頂葉全切除27Ⅰ8女4GS1次/周右側(cè)顳葉擴(kuò)大切除25Ⅰ9男7FS5～6次/天右側(cè)顳葉擴(kuò)大切除21Ⅰ10女2FS5～6次/天右側(cè)額葉擴(kuò)大切除18Ⅰ11男4FS2～3次/天左側(cè)枕葉擴(kuò)大切除14Ⅰ12男8FS2次/周右側(cè)顳葉擴(kuò)大切除10Ⅰ13男3FS1次/月左側(cè)顳葉擴(kuò)大切除8Ⅰ14男5GS3次/月右側(cè)額葉擴(kuò)大切除7Ⅰ 注 FS:局灶性發(fā)作;GS:全面性發(fā)作

二、術(shù)前評(píng)估

患者均接受詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估(包括癥狀學(xué)、腦電圖、影像學(xué)、神經(jīng)心理評(píng)估等。)以及長(zhǎng)程視頻腦電圖檢查(video-electroencephalogram,v-EEG)，記錄發(fā)作間期及發(fā)作期，至少捕捉慣常發(fā)作3次以上，其中發(fā)作間期局灶放電9例，全面性放電5例(圖1)。患者均行頭顱MRI增強(qiáng)掃描檢查以明確腫瘤位置，影像學(xué)檢查結(jié)果提示腫瘤位于顳葉9例、額葉3例、頂葉枕葉各1例；14例MRI表現(xiàn)為不同程度的T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)、Flair高信號(hào)改變。增強(qiáng)掃描強(qiáng)化4例，不強(qiáng)化10例，出現(xiàn)囊性分隔7例，倒三角征1例。1例行CT檢查，病變?yōu)榛祀s密度改變(圖2)。神經(jīng)心理評(píng)估：3歲以上采用韋氏智力量表，3歲以下采用Gesell發(fā)育量表。結(jié)合病史、癥狀學(xué)、影像學(xué)及電生理等資料進(jìn)行多學(xué)科討論，明確腫瘤與致癇區(qū)的關(guān)系，制定手術(shù)治療方案(包括手術(shù)入路、切除范圍的設(shè)計(jì)、避免功能區(qū)損傷措施等)。

三、手術(shù)治療

患者均接受手術(shù)治療，根據(jù)腫瘤所在部位選擇合適的手術(shù)入路。手術(shù)入路選擇的原則：手術(shù)路徑最短、充分顯露術(shù)野、避開(kāi)重要血管及腦功能區(qū)，必要時(shí)用神經(jīng)導(dǎo)航輔助。開(kāi)顱成功后，切開(kāi)硬腦膜顯露腫瘤及周?chē)?，周?chē)语@露至少3 cm以上。先行術(shù)中ECoG監(jiān)測(cè)，以了解病變及周?chē)臃烹娗闆r，解剖蛛網(wǎng)膜，逐漸沿腫瘤邊緣分離，先切除腫瘤，再反復(fù)用ECoG指導(dǎo)周?chē)掳B皮層的切除范圍，直至放電明顯減少或消失。如腫瘤位于運(yùn)動(dòng)區(qū)，周?chē)掳B皮層采用低電流熱凝處理軟腦膜，以免損傷功能。

四、術(shù)后管理

術(shù)后患者常規(guī)進(jìn)入兒科ICU監(jiān)護(hù)治療，適當(dāng)給予脫水、抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等對(duì)癥支持治療。術(shù)后繼續(xù)服用抗癲癇藥物，一般根據(jù)術(shù)后癲癇控制情況、腫瘤切除程度、術(shù)后3個(gè)月復(fù)查腦電圖結(jié)果等綜合分析，以決定是否調(diào)整藥物治療方案。術(shù)后常規(guī)行腰椎穿刺術(shù)了解有無(wú)術(shù)后感染、出血等。

圖1 DNT患者術(shù)前腦電圖 A:術(shù)前發(fā)作間期腦電圖提示右側(cè)前顳區(qū)異常放電； B:術(shù)前發(fā)作期腦電圖提示發(fā)作起始于右側(cè)前顳區(qū)

圖2 DNT患者典型影像學(xué)圖片 注 A:CT提示右側(cè)顳葉低密度改變； B:CT提示右側(cè)顳葉高密度改變； C:MRI T2WI高信號(hào)； D:MRI T1WI低信號(hào)； E:MRI Flair高信號(hào)； F:MRI+C 中等強(qiáng)化

五、隨訪(fǎng)及療效評(píng)價(jià)

分別于術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月通過(guò)電話(huà)、微信、門(mén)診等方式進(jìn)行隨訪(fǎng)，采用Engel療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)術(shù)后療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：Ⅰ級(jí)，無(wú)癲癇發(fā)作；Ⅱ級(jí)：極少癲癇發(fā)作；Ⅲ級(jí)：癲癇發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度僅有輕度改善；Ⅳ級(jí)：癲癇發(fā)作基本無(wú)改善，甚至加重[4]。

結(jié) 果

患者均接受手術(shù)治療，術(shù)中均行ECoG監(jiān)測(cè)(圖3)。其中腫瘤+周?chē)掳B皮層切除術(shù)12例，單純腫瘤切除術(shù)1例，腫瘤大部分切除術(shù)1例，術(shù)后病理均提示為DNT(圖4)。術(shù)后顱內(nèi)感染4例，對(duì)側(cè)肢體肌力下降1例，2周后恢復(fù)至正常水平，無(wú)死亡病例。

按Engel分級(jí)判斷術(shù)后療效，其中EngelⅠ級(jí) 13例(92.86%)，Ⅲ級(jí)1例(7.14%)；該例Ⅲ級(jí)患者腫瘤與大腦中動(dòng)脈黏連明顯，無(wú)法全切，術(shù)后癲癇發(fā)作緩解，3個(gè)月后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。目前已有7例?？拱d癇藥物。

圖3 DNT患者術(shù)中ECoG A:切除前先行ECoG； B:術(shù)中ECoG提示周?chē)赢惓７烹?圖4 典型DNT患者病理特點(diǎn) A:大體標(biāo)本； B:鏡下見(jiàn)結(jié)節(jié)狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生； C:鏡下見(jiàn)周?chē)由窠?jīng)元排列紊亂

討 論

1988年法國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家Daumas-Dupport首次提出DNT這一概念，并指出DNT是神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)混合性腫瘤中的常見(jiàn)類(lèi)型[5]。DNT好發(fā)于兒童及青少年，男性多見(jiàn)，反復(fù)癲癇發(fā)作通常是其唯一臨床表現(xiàn)，局部占位效應(yīng)及惡性進(jìn)展罕見(jiàn)，部分患者伴有精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后及認(rèn)知功能損害。文獻(xiàn)報(bào)道，DNT發(fā)病率不高，僅占神經(jīng)上皮腫瘤的0.2%～1.2%，但其伴發(fā)癲癇的比例卻高達(dá)96%，通常藥物治療效果不佳，以局灶性發(fā)作為主，全面性發(fā)作多見(jiàn)于低齡嬰幼兒，誤診為嬰兒痙攣癥的患者也不在少數(shù)，可能是由于腦發(fā)育未成熟早期電擴(kuò)散所致[6]。本組14例中男性居多，均以癲癇起病(100%)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

DNT常見(jiàn)于幕上，主要以顳葉為主，其次是額葉、頂葉、枕葉等。病變主要累及皮層及皮層下白質(zhì)，罕見(jiàn)于基底節(jié)、中線(xiàn)部位及幕下[7]。DNT影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的特征，CT平掃為低或等密度改變，偶見(jiàn)斑點(diǎn)狀鈣化[8]。本組中1例以反復(fù)肢體抽搐起病，頭顱CT提示右側(cè)顳葉低密度改變，被誤診為抽動(dòng)障礙、腦軟化灶長(zhǎng)達(dá)2年。MRI具有更高的組織分辨能力及多序列掃描等特點(diǎn)，在DNT診斷上具有更大的優(yōu)勢(shì)。典型的DNT表現(xiàn)為T(mén)1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，邊界清楚，周?chē)鸁o(wú)水腫，無(wú)明顯占位效應(yīng)；增強(qiáng)MRI大多數(shù)無(wú)強(qiáng)化，部分呈斑片狀、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化改變。此外，囊性變、瘤內(nèi)分隔、倒三角征等也是典型DNT MRI改變[9]。值得注意的是，2歲前的兒童存在髓鞘化發(fā)育現(xiàn)象，DNT長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2改變可能被誤認(rèn)為是正常髓鞘化現(xiàn)象，容易漏診。因此，對(duì)于臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作但首次MRI表現(xiàn)為陰性的低齡兒童患者，動(dòng)態(tài)復(fù)查MRI十分必要。部分復(fù)雜型DNT病變周?chē)杀憩F(xiàn)為Flair高信號(hào)改變，可能合并腫瘤周?chē)影l(fā)育不良，該區(qū)域切除是術(shù)后癲癇控制的關(guān)鍵[10]。本組14例影像學(xué)檢查均表現(xiàn)為典型的不同程度的T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)以及Flair高信號(hào)改變，術(shù)前影像學(xué)診斷符合率達(dá)85.71%。

病理結(jié)果是診斷DNT的金標(biāo)準(zhǔn)，典型的DNT大體標(biāo)本呈灰白色，部分可出現(xiàn)結(jié)節(jié)、囊性變、出血等。鏡下可見(jiàn)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)及發(fā)育不良皮層改變，腫瘤細(xì)胞多呈小圓形，無(wú)核分裂像，無(wú)血管浸潤(rùn)[11]。根據(jù)腫瘤形態(tài)特征及成分不同，DNT分為3個(gè)亞型：?jiǎn)渭冃?、?fù)雜型、非特異型；其中，非特異型缺乏典型的神經(jīng)膠質(zhì)成分，有時(shí)與膠質(zhì)瘤難以鑒別，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查等綜合判斷，免疫組織化學(xué)染色對(duì)鑒別診斷有一定的幫助[12]。有文獻(xiàn)指出，DNT存在雙重病理現(xiàn)象，尤其是以癲癇起病的患者，腫瘤周?chē)雍喜⑵影l(fā)育不良達(dá)100%[13]。本組14例中5例為單純型(35.71%)，9例為復(fù)雜型(64.29%)，復(fù)雜型比例較文獻(xiàn)報(bào)道略低，可能與周?chē)掳B皮層范圍的界定、病理取材有一定的關(guān)系。

DNT通常以癲癇起病，藥物難以治療，手術(shù)是唯一有效的治療方法。手術(shù)方案的制定需要充分考慮病變的位置、腦電圖特征及影像學(xué)改變等。手術(shù)方式分為單純的腫瘤切除及周?chē)掳B皮層的擴(kuò)大切除。有文獻(xiàn)報(bào)道DNT手術(shù)后絕大多數(shù)可獲得良好的腫瘤切除及癲癇控制效果，EngelⅠ級(jí)率可達(dá)83%，術(shù)中ECoG的應(yīng)用及周?chē)掳B皮層的擴(kuò)大切除有助于獲得更好的癲癇控制效果[14，15]。另外，癲癇病程時(shí)間、腫瘤切除程度均是癲癇預(yù)后的獨(dú)立影響因素。DNT為WHOⅠ級(jí)，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，手術(shù)效果良好，復(fù)發(fā)罕見(jiàn)，5年OS及9年OS分別達(dá)98%及96%，但也偶見(jiàn)因腫瘤與周?chē)Y(jié)構(gòu)關(guān)系密切不能全切而導(dǎo)致癲癇控制不佳的報(bào)道。本組1例Engel Ⅳ級(jí)，腫瘤與大腦中動(dòng)脈關(guān)系密切，不能全切，術(shù)后3個(gè)月再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，故力爭(zhēng)腫瘤全切是治療的關(guān)鍵。

綜上所述，DNT是兒童常見(jiàn)的長(zhǎng)期癲癇相關(guān)腦腫瘤之一，癲癇是其主要的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)上具有特征性改變。手術(shù)應(yīng)貫徹癲癇外科治療理念。完全切除腫瘤、術(shù)中使用ECoG、切除周?chē)掳B皮層是保證術(shù)后癲癇控制良好的關(guān)鍵因素。