安多霖膠囊對老年鼻咽癌放療病人炎癥因子及外周血單核細胞凋亡的影響

夏宏娟 袁芳 美麗姑 鄒蘊

中國鼻咽癌分別占全球鼻咽癌發病和死亡的38.29%和40.14%，發病率和死亡率高于世界平均水平，雖然中國的鼻咽癌發病以青壯年為主，但老年人死亡率相對較高[1]。放射治療(放療)是目前鼻咽癌的主要治療方式，尤其是隨著調強放射治療技術的發展，鼻咽癌的局部控制率和總生存率得到改善[2]，但是由于放療并發癥及放療抵抗性的存在，使得部分病人仍舊預后不良[3]。相關研究證實，放療治療老年鼻咽癌療效確切，但其主要不良反應為放射性口腔黏膜炎及放射性皮膚反應[4]。我們前期研究發現，老年鼻咽癌放療病人口腔黏膜炎的發生與其免疫功能的減退有著密切的關系，采用安多霖膠囊干預治療后可以改善病人的免疫功能，降低口腔黏膜炎的發生率[5]。本研究在前期研究基礎上進一步觀察安多霖膠囊對老年鼻咽癌放療病人炎癥因子IL-6和TNF-α水平及外周血單核細胞凋亡的干預作用。

1 研究方法

1.1 研究對象 納入2019年1～12月就診于新疆軍區烏魯木齊總醫院腫瘤放療科，病理診斷明確為鼻咽癌的40例病人。納入標準：病人年齡>65歲，已行放療12～15次，無惡病質。按照隨機數字表法，分為安多霖膠囊治療組20例，對照組20例，所有病人均簽署知情同意書。2組病人性別、年齡、鼻咽癌分期等一般資料，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較(n=20)

1.2 干預措施 2組病人均未行化療藥物及其他輔助性藥物治療，2組病人放療方案相同，每次2 Gy，1次/d，每周5次，照射總時間為7周，治療組加用安多霖膠囊(福建眾安藥業有限公司，國藥準字Z10970016)，4粒/次，3次/d，至放療結束。

1.3 觀察指標 (1)口腔黏膜炎發生情況：根據北美放射腫瘤協作組制定的急性放射性口腔黏膜炎分級標準[6]進行分級：0級-無變化；1級-充血有輕度疼痛，不需用止痛劑；2級-片狀黏膜炎，伴有炎性血清血液滲出，中度疼痛，需用止痛藥；3級-融合性纖維性黏膜炎，劇痛，需用麻醉藥；4級-潰瘍出血或壞死。(2)IL-6、TNF-α、外周血單核細胞水平：分別于入組時及干預后收集病人空腹血清及全血。采用ELISA法檢測血清中IL-6、TNF-α水平；采用流式細胞儀檢測病人全血中外周血單核細胞凋亡率。檢測試劑：人IL-6試劑盒48孔(批號:ab178013，欣樂生物技術有限公司)，人TNF-α試劑盒48孔(批號:ab368098，欣樂生物技術有限公司)，Annexin V-FITC/PI細胞凋亡檢測試劑盒(批號:ma0220，欣樂生物技術有限公司)。

2 結果

2.1 2組口腔黏膜炎嚴重度分布比較 2組入組時口腔黏膜炎嚴重度分布差異無統計學意義(Z=-0.671,P=0.864)；持續放療后，治療組口腔黏膜炎嚴重度與入組時比較，差異無統計學意義(Z=-3.246,P=0.513)；對照組與入組時比較差異有統計學意義(Z=-0.983,P=0.032)；持續放療后，治療組口腔黏膜炎嚴重度輕于對照組，差異有統計學意義(Z=-3.273,P=0.001)。見表2。

表2 2組口腔黏膜炎嚴重度比較(n, n=20)

2.2 2組血清IL-6、TNF-α水平比較 入組時，2組血清IL-6、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；持續放療后，2組血清IL-6、TNF-α水平均較入組時升高(P<0.05)；對照組血清IL-6、TNF-α水平顯著高于治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清IL-6、TNF-α水平比較

2.3 2組外周血單核細胞凋亡率比較 2組入組時外周血單核細胞凋亡率水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組持續放療后，外周血單核細胞凋亡率較入組時均增加(P<0.05)，對照組外周血單核細胞凋亡率高于治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組外周血單核細胞凋亡率比較

3 討論

目前放射治療是鼻咽癌的主要治療方式之一，雖然隨著放射技術的發展，其治療過程中的靶向性更強，減輕了放療的相關不良反應，但近期研究顯示，無論是調強放療還是三維適形放療，相關放療的不良反應發生率仍較高，尤其是口腔的不良反應發生率高[7]。徐芳等[8]研究發現，166例鼻咽癌病人調強放療后全部發生放射性口腔黏膜炎。近年開展的中國人群癌癥放化療并發口腔黏膜炎危險因素的meta分析研究發現，除了口腔內環境的易感因素外，年齡(≥60歲)是病人放化療過程中發生口腔黏膜炎的重要危險因素[9]。口腔黏膜炎主要表現為口腔的疼痛和飲食攝入的障礙，直接影響病人的營養狀況和生存質量。在鼻咽癌放療過程中或同期放化療過程中，病人的營養狀況和生活質量不斷下降，這與放射性口腔黏膜炎發生率高有著密切的關系[10]。因此在鼻咽癌病人放療過程中有效控制口腔黏膜炎的發生對于病人的預后有著重要的意義，尤其是在老年病人中，隨著機體臟器功能的生理性減退和自身免疫功能的降低，放療過程中口腔黏膜炎的發生風險高，更容易出現營養不良和口腔黏膜炎的持續進展，進而影響整體預后，增加死亡率[3-5]。

在放射性口腔黏膜炎的發生和發展過程中，炎癥因子起到了重要的作用。近期研究發現在放射性口腔黏膜炎病人中,TNF-α、IL-6等炎癥因子水平表達增加，對口腔黏膜炎進行干預至放療結束，隨著病人癥狀的好轉其炎癥因子水平也隨之下降[11]。本次研究也發現了同樣的結果，治療組病人服用安多霖膠囊不僅有效降低了口腔黏膜炎的發生率,同時對TNF-α、IL-6水平的上升起到抑制作用，從而減輕了口腔黏膜炎的嚴重度。在對病人外周血單核細胞的觀察中發現，經持續放療后病人的外周血單核細胞凋亡增加，存活率下降。治療組服用安多霖膠囊減輕了外周血單核細胞的凋亡，提高了存活率。外周血單核細胞對于機體的炎癥因子的分泌具有重要的作用，研究發現其作用機制可能是通過增加相關炎癥受體[12]和促炎性微小RNA (miRNA)的表達有關[13]。安多霖膠囊作為抗輻射新藥，已經被廣泛應用于放射治療過程中，并且具有減毒增效的作用[14]。在頭頸部腫瘤放療過程中可以有效減輕放療損傷[15]，前期我們的研究也證實其在老年鼻咽癌放療過程中聯用也可以使病人獲益，主要在控制口腔黏膜炎以及T細胞亞群失衡的調節上展現了優勢[5]。本次研究再次證實了安多霖膠囊對于老年鼻咽癌病人口腔黏膜炎的控制優勢，同時發現安多霖膠囊對炎癥因子TNF-α、IL-6水平的調節和外周血單核細胞的保護作用，可能是其減輕病人口腔黏膜炎的作用機制之一。