參冬犀黃湯對老年胸部腫瘤放療病人放射性肺炎的療效及細胞因子水平的影響

呂青 陳燕春 朱國民 陳勝東 王達飛

放射性肺炎是胸部腫瘤放射治療常見的并發癥之一，以氣喘、咳嗽、咳痰、發熱為主要臨床表現。放射性肺炎一方面限制了腫瘤靶區的放療劑量，影響腫瘤局部治療效果，另一方面影響了病人的生存質量。目前臨床上糖皮質激素是治療放射性肺炎的基石，視病情聯合抗感染、止咳、平喘、吸氧等對癥治療是主要的治療手段。但激素使用劑量大、時間長，有抑制免疫、增加感染風險等不良反應。因此，降低腫瘤病人放射性肺炎的發生率，減輕其嚴重程度是臨床上亟待解決的問題。文獻報道清熱解毒、益氣養陰等方藥對放射性肺炎具有一定的療效[1-2]。課題組前期使用養陰清熱活血類中藥參冬犀黃湯配合西藥常規抗生素、激素等治療放射性肺炎，療程3周，結果顯示治療組療效優于對照組[3]。本研究采用前瞻性試驗研究，以接受胸部放療的老年腫瘤病人為研究對象，繼續觀察參冬犀黃湯治療放射性肺炎的療效，并進一步探求其可能的分子機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入病例為2019年1～12月在我院行胸部放療的老年惡性腫瘤病人。納入標準：(1)經病理學明確診斷的胸部惡性腫瘤并行胸部放療的病人；(2)年齡≥60歲；(3)美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分<3分；(4)預計生存時間>6個月；(5)同意參加試驗并簽署知情同意書。排除標準：(1)有嚴重心、肝、腎、肺功能障礙者；(2) 治療前WBC<4.0×109/L，或Hb<80 g/L者；(3)既往曾行胸部放療者，胸部皮膚有破潰及感染者；(4)伴有神經精神癥狀及需要專科治療的其他系統嚴重疾患者。剔除標準：(1)試驗過程中出現其他嚴重并發疾病或病情急劇惡化需采取緊急處理措施者；(2)因病情需要暫停放療和(或)轉做其他治療、未完成治療者；(3)因各種原因未完成量表填寫者。分組方案：共入組了68例病人，隨機分為治療組和對照組，每組34例。由于治療組中藥治療的依從性和入組病人檢測結果的完整性等因素，到最后能用來完整分析的病人治療組有18例，對照組有34例。

1.2 治療方案 對照組：僅接受放射治療。使用瑞典醫科達(Synergy)帶全自動多葉光柵的直線加速器，采用6MV-X射線實施調強放療。嚴格按照放療流程，經過CT定位、靶區勾畫、計劃設計、劑量體積組方圖(DVH)評價和劑量驗證等，姑息性放療劑量控制在45～50.4 GY/23～28次，根治性放療劑量在59.4～66 GY/30～33次。治療組：在放療的同時加用口服參冬犀黃湯，基本方：南沙參30 g，北沙參30 g，天冬30 g，麥冬30 g，玄參10 g，生地黃10 g，牡丹皮10 g，水牛角30 g(先煎)，石斛15 g，天花粉15 g，莪術10 g，桔梗6 g，僵蠶10 g，浙貝母10 g，半枝蓮15 g。用法：每日1劑，水煎300 mL，真空包裝，每次150 mL，分2次于2餐之間溫服，自放療開始至放療結束。2組病人發生放射性肺炎者均采用糖皮質激素(地塞米松)、抗生素(合并感染者)治療，并給予吸氧、平喘等對癥處理。

1.3 細胞因子的測定 使用EDTA試管分別于放療開始、放療結束及放療后3個月抽取各組病人清晨空腹靜脈血5 mL，4 ℃冷藏，2 h內以1000 r/min離心20 min，取上清液于-80℃超低溫冰柜凍存備用。使用ELISA法檢測2組血漿IL-6、TGF-β1、TNF-α水平。試劑盒均購自上海滬鼎生物科技有限公司，試驗步驟具體參考說明書。

1.4 隨訪及臨床評價

1.4.1 隨訪：分別在放療開始、放療結束及放療后3個月時進行。觀察病人放射性肺損害總體狀況、病人身體機能狀態、主要癥狀及體征，并且進行實驗室檢查以及影像學檢查等，病人如有病情變化隨時檢查，并對檢查時間和結果及時進行記錄。

1.4.2 放射性肺炎：于放療前、放療結束時及放療結束后3個月觀察2組病人臨床癥狀、體征及胸部CT的變化情況。比較治療結束2組放射性肺炎的發生率。放射性肺炎診斷標準：參照衛生部發布的國家職業衛生標準中的《急性放射性肺炎診斷標準》(GBZ110-2002)[4]。 放射性肺炎的分級標準：依據RTOG組織制定的急性放射性肺損傷的分級標準評定放療結束時2組放射性肺炎的嚴重程度：0 級：無變化；1級：輕微的干咳或用力時呼吸困難；2級：持續性咳嗽，需要麻醉性鎮咳藥，輕微用力時呼吸困難，X射線無變化或有輕微棉絮狀或片狀影；3級：嚴重咳嗽，麻醉性鎮咳藥無效，安靜時呼吸困難，X射線呈致密影；4級：呼吸功能不全，持續性吸氧或輔助通氣；5級：致命性。

1.4.3 生存質量：參照ECOG狀態評分標準執行，在治療前及治療結束均予計分，ECOG評分增加≥1分為生存質量下降，減少≥1分為生存質量上升，其余為穩定。

2 結果

2.1 2組基線資料比較 本臨床試驗共有52例病例納入分析，其中對照組34例，治療組18例。男34例，女18例，年齡60～82歲，平均(66.08±5.56)歲。肺癌14例，食管癌23例，乳腺癌10例，胸腺瘤5例。2組病人的性別、年齡、腫瘤類型差異無統計學意義，見表1。

表1 2組病人一般資料比較

2.2 2組生存質量比較 在治療結束時，治療組生活質量改善情況優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組病人治療后生活質量改善情況比較(n)

2.3 2組放射性肺炎發生情況 治療結束時，治療組放射性肺炎的發生率為22.22%，顯著低于對照組的64.71%(P<0.05)，同時治療組的肺炎嚴重程度較對照組輕(P<0.05)，見表3。

表3 2組病人放射性肺炎發生情況比較(n)

2.4 2組血清IL-6、TGF-β1、TNF-α水平比較 治療前2組病人血清IL-6、TGF-β1、TNF-α水平差異均無統計學意義。放療結束時，3種細胞因子水平均較治療前上升，且對照組水平顯著高于治療組(P<0.05)，在放療結束3個月時，3種細胞因子水平均較前下降，對照組水平仍高于治療組(P<0.05)，見表4。

3 討論

肺是輻射中度敏感器官，胸部惡性腫瘤的放療可使腫瘤附近的正常肺組織受到放射損傷，早期表現為放射性肺炎，大多發生在放療后1～3個月，晚期表現為放射性肺纖維化，大多發生于放療后3～6個月。一旦發生放射性肺炎或肺纖維化,不僅降低抗腫瘤治療的效果，同時增加了病人的痛苦，降低了生活質量。而西醫治療手段有限，以糖皮質激素為基礎治療，且不良反應較大。因此降低放射性肺炎的發生率，尋找新的治療手段是臨床醫生努力的方向。

中醫學根據放射性肺炎的臨床表現，認為其應屬于中醫傳統病名中“肺痿”、“咳嗽”、“喘癥”等范疇。腫瘤病人本身正氣不足，加上放射線是熱毒之邪，耗傷肺陰，灼傷肺絡，煉液為痰，從而導致發熱氣喘、咳嗽聲嘶、咯痰咯血等癥狀。火毒傷肺，日久則損傷人體正氣，肺絡閉阻，絡虛不榮，氣血不充，肺萎不用，最終導致肺部組織纖維化，“至虛之處，便是留邪之地”，肺纖維化將增加肺部反復感染的機會。故本病屬本虛標實，基本病機是陰虛、熱毒、血瘀，其基本治法為養陰、清熱、活血化瘀。近年來，相關研究也證實中醫藥在放射性肺炎的防治方面有確切的療效，且臨床治療主要采取養陰、清熱、解毒、化瘀類藥物治療[5-7]。我們的研究中選用的藥方亦是以養陰清熱活血類藥物為基礎方，結果顯示，本方可以降低放射性肺炎發生率，減輕放射性肺炎的嚴重程度，明顯提高病人的生存質量，這對于提高病人對放療的耐受性從而順利完成放療有重大意義。但本研究因病人依從性或檢測結果的完整性等原因，最終納入分析結果的病例數較少，后續研究需針對性解決以上問題并進一步擴大樣本量驗證。

目前關于放射性肺炎的發病機制尚不明確，多數研究認為是多種細胞因子共同參與、相互作用的復雜過程，其中IL-6、TGF-β1、TNF-α被認為是介導放射性肺損傷的重要因子[8-9]。我們的研究結果顯示，在放療結束時，病人血清IL-6、TGF-β1、TNF-α水平均較放療前顯著升高，提示這3種細胞因子參與了放射性肺炎的發生，但無論是放療結束時還是放療后3個月，治療組IL-6、TGF-β1、TNF-α水平均明顯低于對照組，表明參冬犀黃湯可以降低這3種細胞因子的表達水平，提示參冬犀黃湯可能是通過抑制這3種細胞因子的表達水平而達到治療目的，為后續進一步的機制研究提供方向。

綜上所述，參冬犀黃湯可以一定程度降低放射性肺炎的發生率和嚴重程度，改善病人的一般狀況，提高生存質量，值得在臨床推廣應用，其治療作用可能是通過降低細胞因子IL-6、TGF-β1、TNF-α表達實現的，但此方下調細胞因子表達水平的具體機制尚未明確，值得我們更深入地研究。