維持性腹膜透析患者血尿酸水平對全因死亡的影響

黃靜瑤，何志仁，李虎才，王立新

1廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣州510405；

2廣州中醫藥大學第二附屬醫院（廣東省中醫院）

尿酸（UA）是人體嘌呤核苷酸代謝分解的最終產物，具有抗氧化和促炎特性，每天約有2/3的UA通過腎臟代謝排出。由于腎功能下降，慢性腎臟病（CKD）和終末期腎臟病（ESRD）患者普遍存在高尿酸血癥。既往研究表明，血尿酸（SUA）水平與普通人群高血壓［1］、糖尿病［2］、心血管疾病［3］、慢性腎臟病［4-5］等疾病的發展密切相關。流行病學研究顯示，SUA水平升高對慢性疾病患者的心血管事件和死亡事件具有預測價值［4-6］。然而目前國內外關于SUA水平與腹膜透析（PD）患者預后關系的研究報道較少，且現存研究結果之間存在較大爭議。有研究發現，高SUA水平與男性PD患者較高的全因死亡率及心血管死亡率相關［7］；相反，另有研究則認為，較低的SUA水平是PD患者全因死亡的獨立危險因素［8］。考慮到SUA水平是一個潛在可控的風險因素，明確其對臨床結果的影響可能會改變PD人群的治療策略，本研究對接受PD治療的ESRD患者進行回顧性分析，探討SUA水平與PD患者全因死亡風險之間的聯系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為單中心回顧性研究，通過腹膜透析電子病歷系統查詢2012年2月7日—2018年9月31日在廣東省中醫院行PD置管術并維持性PD治療患者。納入標準：首次在我院行PD置管，并維持PD治療患者。排除標準：維持性PD治療時間<3個月；關鍵臨床信息和指標缺失；惡性腫瘤；轉血液透析和腎移植。最終納入375例患者，男207例、女168例，年齡（52.9±14.4）歲，PD開始前的SUA水 平（477.1±134.9）μmol/L。以SUA男 性>420μmol/L、女性>360μmol/L為標準，將患者分為高SUA組和正常SUA組。高SUA組277例，男151例、女126例，年齡（52.8±14.1）歲，BMI（22.8±3.7）kg/m2，合并高血壓253例、糖尿病98例、心血管疾病150例；正常SUA組98例，男56例、女42例，年齡（53.0±15.1）歲，BMI（22.0±4.7）kg/m2，合并高血壓92例、糖尿病30例、心血管疾病46例。兩組性別、年齡、BMI、合并基礎疾病情況比較，差異均無統計學意義（P均>0.05）。兩組PD開始前的血生化指標比較見表1。與正常SUA組比較，高SUA組血Ca降低、血P升高（P均<0.05）。

表1 高SUA組與正常SUA組血生化指標比較［±s/M（P25，P75）］

表1 高SUA組與正常SUA組血生化指標比較［±s/M（P25，P75）］

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1.2 全因死亡情況觀察方法 從患者的電子病歷中獲取隨訪資料，包括隨訪時間、患者轉歸、死亡原因。隨訪時間從PD治療開始，截止日期為2018年12月31日。全因死亡定義為隨訪時期內所有原因引起的死亡。全因死亡率=時間段內死亡人數/時間段內總生存人年數×1 000‰。

1.3 統計學方法 采用SPSS24.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用頻數和率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Schoenfeld殘差法及Kaplan-Meier生存曲線法對SUA水平行PH假定檢驗，并使用Log-rank檢驗比較生存曲線。構建含時依協變量COX回歸模型，以-2LL值最小的模型對應的時間點30個月作為最佳切割點，確定分段模型，評估PD患者SUA水平與全因死亡的關系，并以風險比（HR）和95%置信區間（95%C I）表示，采用多因素回歸分析PD患者全因死亡的獨立危險因素，其中PTH、TC、TG、LDL-C作為連續變量，其他指標均為二分類變量，符合=1，不符合=0。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 正常SUA組與高SUA組透析后全因死亡率比較 對375例患者隨訪4～84個月，中位隨訪時間31.6個月。至隨訪結束時，共63例出現全因死亡，總體全因死亡率為57.6‰；其中正常SUA組全因死亡17例、全因死亡率為63.2‰，高SUA組全因死亡46例、全因死亡率為55.8‰，兩組全因死亡率比較差異無統計學意義（Log Rankχ2=0.374，P=0.541）。首次透析后30個月內，正常SUA組和高SUA組的全因死亡率分別為71.1‰、30.9‰，高SUA組較正常SUA組較低（Log Rankχ2=5.894，P=0.015）；透析30個月后，兩組全因死亡率分別為15.0‰、44.8‰，兩組全因死亡率比較差異無統計學意義（Log Rankχ2=2.830，P=0.093）。見圖1～3。

圖1 高SUA組與正常SUA組全時段生存曲線

2.2 PD患者首次透析后30個月內全因死亡的影響因素 隨訪時間≤30月者171例，發生全因死亡共32例。單因素分析結果顯示，SUA濃度每升高100μmol/L（連續變量）、高尿酸血癥、年齡≥65歲、血K≤3.5 mmol/L、hs-CRP≥10 mg/L、高TC、高LDL、合并心血管疾病與PD患者全因死亡相關；進一步多因素Cox回歸分析結果顯示，年齡≥65歲、血K≤3.5 mmol/L、hs-CRP≥10 mg/L是PD患者首次透析后30個月內全因死亡的獨立危險因素，而高尿酸血癥是患者透析后30個月內全因死亡的保護因素。見表4。

圖2 隨訪時間≤30月者的生存曲線

圖3 隨訪時間>30月者的生存曲線

表4 隨訪時間≤30月者腹膜透析患者全因死亡的影響因素分析結果

2.3 PD患者首次透析后30個月后全因死亡的影響因素 隨訪時間>30月者共204例，其中發生全因死亡31例。單因素回歸分析年齡≥65歲、PTH水平與全因死亡相關，未發現SUA作為連續變量及二分類變量與全因死亡相關。進一步多因素Cox回歸分析表明，年齡≥65歲是PD患者首次腹膜透析治療30個月后全因死亡的獨立危險因素。見表5。

3 討論

PD患者的死亡與多種因素相關，SUA作為一種新的危險因素受到越來越多關注。大多數研究認為，SUA升高與血液透析患者死亡風險增加明顯相關［9-11］，而SUA水平與PD患者預后的關系目前仍存在較大分歧。部分研究認為，較高的SUA水平是PD患者全因死亡的獨立危險因素［12-15］；而另外一些研究則認為，透析人群中較低的SUA水平與較高的全因死亡和心血管死亡相關［8，16-18］；還有研究提出，SUA水平與PD患者的全因死亡之間呈“U”形曲線關系［19-21］；此外，DONG等［22］研究發現，在調整尿毒癥及傳統心血管相關危險因素后，SUA水平對PD患者全因死亡及心血管事件死亡的預后價值減弱或消失。本研究探討了PD患者SUA水平與全因死亡之間的關系，發現在首次腹膜透析后30個月內，較高的SUA水平可能與PD患者更低的死亡風險相關，這種關聯獨立于其他混雜因素；而在腹膜透析30個月后，SUA水平在PD患者全因死亡風險中的預后價值消失。這提示高尿酸血癥可能是PD患者早期死亡的保護因素。

表5 隨訪時間>30月者腹膜透析患者全因死亡的危險因素分析結果

關于較高的SUA水平與PD患者全因死亡風險降低之間的關聯機制尚未完全清楚，我們推測其機制可能包括以下兩個方面：首先，營養狀況是透析人群長期生存的重要影響因素，而SUA水平是評價透析患者營養狀況的客觀指標。SUA與PD患者的營養指標如BMI、營養狀況評定分級、血P、血ALB等呈顯著正相關［8］，SUA水平較低的患者營養狀態較差，而營養不良常伴隨炎癥和氧化應激的增加，與患者的高病死率相關［23］。另一項對4 298例血液透析患者的研究顯示，在校正其他獨立危險因素后，較低的SUA仍然與較差的營養狀況和較高的全因死亡率相關［24］。本研究結論與其一致。其次，SUA是一種強大的氧自由基清除劑，PD患者總抗氧化能力與SUA水平相關，主要與高SUA水平相關［25］。體外實驗顯示，高SUA水平可以通過阻斷毒素作用于Akt-eNOS-NO途徑，升高一氧化氮水平，并減少線粒體活性氧的產生，改善硫酸吲哚酚所引起的內皮細胞功能障礙，從而對心血管系統產生保護作用［26］。DONG等［22］研究顯示，較高的SUA水平與透析患者的心血管死亡風險降低相關，同樣提示SUA可能在該特殊人群中起到心臟保護作用。相對比XIANG等［12］、XIA等［13］的研究結果，本研究高SUA組腹膜透析后30個月內全因死亡率較低，我們推測這可能與高SUA組患者合并糖尿病及心血管疾病的比例較高相關，較高的SUA水平抵消了來自尿毒癥毒素（如硫酸吲哚酚等）的氧化損傷和血管毒性的影響，從而對該特殊人群的腎功能進展及早期死亡起到保護和延緩作用。

本研究還發現，腹膜透析30個月后高SUA組與正常SUA組的全因死亡率比較無統計學差異，SUA的預后價值消失。我們推測，隨著透析時間延長，患者的SUA水平受到殘余腎功能下降、穩定的腹膜透析、飲食指導、藥物控制等因素的影響，SUA水平較基線時發生變化，最終基線SUA值與患者死亡的關聯逐漸減弱。因此，SUA與PD患者預后的關系尚需進一步以隨訪期間的SUA均值水平作為變量加以證實，從而為臨床提供更有價值的指導。

本研究的優勢在于本中心完善的腹膜透析電子管理系統，納入了中等規模的PD患者樣本，收集了較完整的人口統計學資料及實驗室檢查數據，能夠進行較為全面的分析，減少了觀察性偏倚。本研究的局限性在于：首先，本研究為單中心研究，納入患者數量有限，文化、民族等因素較為單一，缺乏廣泛代表性。其次，不能完全排除其他混淆因素影響，本研究缺少關于高尿酸血癥及其他疾病藥物治療的信息，吸煙、飲酒習慣以及其他非傳統的因素同樣缺失，也會導致研究結果造成一定程度的偏差。最后，本研究采用基線SUA數值，不能涵蓋研究期間SUA水平的動態變化，可能低估或高估了與研究結果的真實關系。盡管存在這些局限性，但我們認為本研究有助于增加臨床醫生對PD患者SUA預測價值的認識。

綜上所述，PD患者在腹膜透析后30個月內，較高的SUA水平與PD患者更低的死亡風險獨立相關，分析其原因可能為較高的SUA與更好的營養狀況及更強的抗氧化能力相關。但研究結果尚需進一步大規模多中心的前瞻性研究來加以證實，以及進一步的基礎研究來明確研究結果背后的確切機制。因此對于PD患者，是否需要對高UA水平進行干預還有待進一步確定。