癥狀性顱內動脈閉塞患者腦灌注缺損與側支循環(huán)的相關性研究

韓東山，呂晉浩，林瀾，王柳仙，羅春材，張森皓，魏夢婷，王馨蕊，林家驥，婁昕

卒中已成為我國病死率位居第一的疾病，其中缺血性卒中約占70%。在亞洲人群中，顱內大動脈閉塞（large artery occlusion，LAO）是缺血性卒中發(fā)生的主要原因之一[1-2]。LAO患者不僅神經功能預后差、致殘率高、病死率高，且卒中復發(fā)風險較高。癥狀性慢性LAO患者年卒中風險可高達23.4%，低血流動力學指標水平是導致這類患者卒中復發(fā)的主要機制[3-4]。不同大動脈閉塞位置可能影響卒中患者血流動力學及預后，這在急性LAO患者中已有報道[5-6]，而在癥狀性慢性LAO患者中研究較少。本研究旨在探究癥狀性慢性顱內前循環(huán)大動脈閉塞患者病變部位與血流動力學的關系，評估頸內動脈（internal carotid artery，ICA）閉塞和大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）閉塞患者低灌注區(qū)容積和側支循環(huán)情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2017年1月-2018年10月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心連續(xù)收治的癥狀性單側ICA或MCA M1/M2段閉塞患者。納入標準：①年齡≥18周歲；②經DSA/CTA/MRA證實本次發(fā)病責任血管為單側ICA顱內段或MCA M1/M2段閉塞；③缺血性腦血管事件，包括缺血性卒中與TIA[7]，發(fā)病距掃描間隔＞24 h。排除標準：①合并其他（顱內外）動脈中度以上狹窄（狹窄率≥50%）；②顱內出血、腫瘤、感染性疾病，動脈瘤及煙霧病；③陳舊性腦梗死范圍大于相應供血區(qū)面積1/3以上。本研究經解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心倫理委員會批準（批準文號：S2018-154-01），患者或家屬均對本研究內容知情。

1.2 資料收集 收集患者的臨床資料，包括人口學信息（年齡、性別）、血管危險因素（高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、飲酒），以及發(fā)病至檢查時間。本研究中吸煙定義為每天至少1支，持續(xù)1年以上；飲酒定義為平均每周至少飲≥50 mL烈性酒1次，持續(xù)6個月以上。

1.3 CT掃描及圖像處理 采用GE Revolution 256排多層螺旋CT掃描機進行影像學檢查。CTP掃描參數：管電壓80 kV，管電流240 mA，覆蓋范圍160 mm，層厚5 mm，球管轉速0.5 s/rot；經右肘靜脈以5 mL/s速率注入50 mL非離子型碘對比劑（碘克沙醇320 mgI/mL），隨后以相同速率注入0.9%氯化鈉注射液50 mL，延遲5 s開始掃描，每期間隔3 s，共22期。

基于CTP數據，采用FAST STROKE軟件（GE Healthcare后處理平臺）重建三期CTA。由2名資深神經影像科醫(yī)師（從事放射診斷工作5年以上）通過DSA或CTA檢查結果判斷動脈閉塞部位，并采用基于多時相CTA的6級評分法進行側支循環(huán)評分[8]，總分0～5分，評分越高代表側支循環(huán)越佳。采用NeuBrain CARE軟件（東軟醫(yī)療系統(tǒng)股份有限公司）的分割功能計算低灌注區(qū)殘余功能達峰時間（time to maximum of the residual function，Tmax）＞4 s及Tmax＞6 s的低灌注區(qū)容積；對于分割結果，結合實際情況必要時進行手動調整。

1.4 分組和比較 依據患者顱內動脈閉塞部位分為ICA閉塞組與MCA閉塞組，比較兩組間一般資料，Tmax＞4 s和Tmax＞6 s低灌注區(qū)容積及側支循環(huán)評分，分析低灌注區(qū)容積與側支循環(huán)評分的相關性，并對低灌注區(qū)容積進行多元線性回歸分析。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或非參數檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。低灌注區(qū)容積與側支循環(huán)評分的關系采用Spearman相關性分析。以Tmax＞4 s低灌注區(qū)容積為因變量，所有基線資料項目為自變量進行多元線性回歸分析。以雙尾P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組一般資料比較

圖1 右側大腦中動脈M1段閉塞患者影像學檢查結果

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究共納入ICA閉塞或MCA M1/M2段閉塞患者42例，年齡23～79歲，平均54.9±13.9歲，其中男性29例（69.0%）；ICA閉塞組19例，MCA閉塞組23例。兩組糖尿病史差異有統(tǒng)計學意義，其余一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。圖1～圖2示2例代表性患者的影像學檢查結果。

2.2 兩組低灌注區(qū)容積和側支循環(huán)評分比較 ICA閉塞組Tmax＞4 s容積（163.1±98.6 mLvs64.6±54.2 mL，P＜0.001）、Tmax＞6 s容積（92.4±87.1 mLvs13.0±27.6 mL，P＜0.001）均大于MCA閉塞組（圖3）。ICA閉塞組多時相CTA側支循環(huán)評分低于MCA閉塞組[3（2～4）分vs4（3～4）分，P=0.021]。

圖2 右側頸內動脈閉塞患者影像學檢查結果

圖3 兩組低灌注區(qū)容積比較

2.3 低灌注區(qū)容積與側支循環(huán)線性相關性分析結果 相關性分析結果顯示，ICA閉塞組Tmax＞4 s、Tmax＞6 s低灌注區(qū)容積與側支循環(huán)評分呈負相關（r=-0.667，P=0.002；r=-0.717，P＜0.001）；MCA閉塞組Tmax＞4 s、Tmax＞6 s低灌注區(qū)容積與側支循環(huán)評分呈負相關（r=-0.498，P=0.016；r=-0.494，P=0.017）（圖4）。

2.4 低灌注區(qū)容積的多元線性回歸分析 多元線性回歸分析結果顯示，ICA閉塞、糖尿病與Tmax＞4 s低灌注區(qū)容積呈正相關（β=0.44，P=0.014；β=0.59，P=0.003），ICA閉塞、有糖尿病史患者低灌注區(qū)容積更大（表2）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)癥狀性慢性LAO患者低灌注區(qū)容積與閉塞部位相關。慢性LAO患者二級預防主要目標是減少卒中發(fā)生，而卒中及卒中復發(fā)機制多樣復雜，研究表明低灌注機制是重要組成部分[9-11]。當前，以改善閉塞遠端低灌注為目標的治療措施已被證實有助于改善缺血轉歸，降低患者遠期卒中再發(fā)[3，12]。既往研究表明癥狀性與非癥狀性顱內大動脈狹窄患者的灌注情況不同[13]，因此本研究僅納入癥狀性慢性ICA/MCA閉塞患者，比較了不同閉塞部位患者低灌注嚴重程度，并分析了低灌注嚴重程度與側支循環(huán)代償的關系。研究結果提示，ICA閉塞患者較MCA閉塞患者有更大的低灌注缺損，且經過患者一般情況、發(fā)病時間以及危險因素校正后，多重線性回歸分析顯示發(fā)病部位與低灌注缺損獨立相關，該結果的發(fā)現(xiàn)提示臨床需重視閉塞部位不同所導致的腦灌注差異。該結果與針對急性LAO患者的相關研究結果具有一致性[14-15]。研究顯示較急性MCA閉塞性梗死，ICA閉塞常常出現(xiàn)更大的缺血區(qū)域，ICA閉塞的患者可能有更差的預后，但同時較MCA閉塞的患者從再灌注治療中獲益更多[15]。結合本研究結果，推測對于慢性LAO患者，ICA閉塞較MCA閉塞可能具有更高的卒中復發(fā)風險，更適用于積極的干預措施，但該假說尚需前瞻性隊列研究論證。

圖4 低灌注區(qū)容積與側支循環(huán)評分的關系

表2 低灌注區(qū)容積的多元線性回歸分析

當顱內動脈閉塞后，前向血流完全消失，在其下游血流灌注中，側支循環(huán)作為重要的結構儲備以維持血流動力學平衡[16]。本研究結果顯示ICA閉塞較MCA閉塞具有更大的灌注缺損，推測與側支循環(huán)密切相關，并得到了證實。結果表明不同程度的低灌注區(qū)容積與側支循環(huán)評分顯著相關，ICA閉塞組側支循環(huán)評分低于MCA組，這也與相關研究結果一致，即顱內前循環(huán)動脈閉塞患者側支循環(huán)與閉塞位置有關，近端閉塞較遠端閉塞具有更好的側支循環(huán)[17-18]。與MCA閉塞不同，ICA閉塞的側支循環(huán)主要來自Willis環(huán)的代償，但并非所有患者均可啟動一級側支循環(huán)[19-20]，這也可能是造成ICA閉塞和MCA閉塞兩組間低灌注區(qū)容積大小存在差異的原因。Akamatsu等[21]研究發(fā)現(xiàn)在動物卒中模型中高血糖組側支血管數量較對照組少，而Malik等[22]研究表明糖尿病與側支循環(huán)形成并無相關性。本研究中ICA閉塞組糖尿病患者例數更多，這是否導致了側支循環(huán)和低灌注區(qū)不同，仍需更大樣本的研究。

CTP為目前評價腦血流灌注最常用的影像學方法之一，Tmax指對比劑注射后在局部腦組織達到殘留功能最大值的時間，是檢測低灌注區(qū)敏感的參數。已有研究顯示Tmax閾值在4～6 s能夠識別嚴重低灌注組織[23]。多時相CTA具有時間分辨率，評估側支循環(huán)更加準確且與DSA具有高度一致性[8]，是目前臨床上較為認可的側支循環(huán)評價方法。本研究所采用的通過CTP重建CTA能夠“一站式”同時評估患者灌注水平和多時相CTA側支循環(huán)狀態(tài)，為研究顱內動脈狹窄性病變提供了良好的方法學依據，后處理技術的進步能夠直接獲取低灌注區(qū)的定量數據，相比傳統(tǒng)定性評估，結果更加客觀、準確。

本研究還具有一定局限性。首先，本研究為回顧性分析，樣本量較小，仍需進行大樣本前瞻性研究進一步分析；其次，雖然MCA組和ICA組基線水平基本一致，但ICA組糖尿病患者例數更多，可能使本研究結果產生偏倚。故此，糖尿病作為腦血管病的危險因素與側支循環(huán)的相關性還需進一步深入探究。

【點睛】癥狀性顱內動脈閉塞患者的灌注缺損嚴重程度與側支循環(huán)狀態(tài)及病變部位有關。本研究結果有助于臨床針對癥狀性顱內動脈閉塞患者進行風險評估。