青年缺血性卒中患者腦小血管病總負荷的危險因素分析

秦偉，胡紅梅，李譞婷，王韻，楊淑娜，胡文立

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指由多種病因影響腦小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈所導致的一系列臨床、影像學和病理綜合征[1]。CSVD臨床表現缺乏特異性，主要依據神經影像學檢查結果進行診斷。CSVD的MRI影像學表現包括近期皮質下梗死、腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）、腔隙及腦微出血（cerebral microbleed，CMB）等。此外，腦萎縮也被認為與CSVD有關[2]。青年缺血性卒中指發生于18～45歲的卒中，占所有缺血性卒中的10%～15%。研究表明，CSVD在青年缺血性卒中患者的發病過程中具有重要作用[3-4]。目前關于青年缺血性卒中CSVD的相關研究較少，且現已發表的研究多集中于無癥狀性腦梗死、WMH、CMB等單獨的影像學指標分析[5-6]。Staals等[7]根據CSVD不同的頭顱MRI影像學特征總結獲得“CSVD總負荷評分”，可準確評估CSVD對整體腦功能的損害。本研究探討青年缺血性卒中患者CSVD總負荷的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2016年1月-2020年10月于首都醫科大學附屬北京朝陽醫院神經內科連續收治的青年急性缺血性卒中患者。本研究經首都醫科大學附屬北京朝陽醫院倫理委員會批準（批準文號：2021-科-241）。納入標準：①年齡18～45歲；②患者為首次卒中，發病72 h內入院；③診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]，并經頭顱MRI檢查證實。排除標準：①未行頭顱MRI檢查或MRI影像學資料不可獲得；②腦出血、TIA、靜脈性腦梗死；③腦腫瘤、腦外傷史，嚴重心、肝、腎等疾病；④精神系統疾病或其他神經系統病變；⑤非血管性腦白質病變。

1.2 臨床資料收集 收集患者的人口學信息（年齡、性別）、血管危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙和飲酒史）、入院時NIHSS評分、入院次日實驗室檢查（血肌酐、糖化血紅蛋白、Hcy）及TOAST分型[9]。吸煙定義為平均每天吸煙1支及以上，且至少持續1年；飲酒定義為平均每天飲酒＞30 g及以上，且至少持續6個月。

1.3 CSVD總負荷評估及分組 頭顱MRI檢查結果評估均由1名對臨床資料不知情的CSVD神經影像科專家獨立完成，患者的MRI影像學特征定義如下。①WMH：腦白質異常信號，在T2或FLAIR上顯示高信號，T1顯示等信號或低信號。根據Fazekas量表對深部和室周WMH分別進行評分（0～3分）。深部WMH：0為無異常信號，1為散在點狀異常信號，2為開始融合的白質病灶，3為大片狀融合的白質病灶；室周WMH：0為無異常信號，1為帽狀或薄線樣異常信號，2為光滑暈圈，3為延伸至深部白質區[2]。②EPVS：腦實質的小動、靜脈周圍被軟腦膜圍繞的擴張間隙，在MRI上呈圓形、橢圓形或線形，其信號與腦脊液一致。對基底節區的EPVS嚴重程度進行評分（0～4分）[10]。③腔隙：位于基底節、內囊、半卵圓中心腦干等部位的圓形或卵圓形，直徑3～20 mm的空腔，T2和FLAIR上顯示腦脊液信號，FLAIR上顯示邊緣高信號且DWI信號無增強[11]。④CMB：SWI圖像上顯示點狀（一般直徑為2～5 mm，最大直徑可達10 mm）低信號的均勻灶，可見暈染反應[11]。

患者頭顱MRI上CSVD總負荷評分參考Staals等[7]研究結果評估，每符合以下標準中的一項，則記1分。①中重度WMH，Fazekas量表評定室周腦白質病變3分和（或）深部腦白質病變2～3分；②中重度EPVS，基底節水平中至重度EPVS（2～4級）；③腔隙，存在至少一個腔隙；④CMB，大腦深部或幕下存在至少一個CMB。將上述評分相加獲得CSVD總負荷評分（0～4分）。根據CSVD總負荷評分將患者分為四組，即0分組、1分組、2分組及3～4分組。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數資料以率（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將單因素分析中P＜0.1的變量及臨床認為潛在的影響因素作為自變量，以CSVD總負荷評分分層為因變量，采用有序logistic回歸分析CSVD總負荷評分的危險因素。以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同CSVD總負荷評分組的表型及構成比情況 共納入272例患者，年齡18～45歲，平均39.55±5.19歲，男性230例（84.6%）。其中，105例（38.6%）患者存在至少一個腔隙；52例（19.1%）患者存在中重度WMH；26例（9.6%）患者存在一個以上CMB；15例（5.5%）患者存在中重度EPVS。根據CSVD總負荷分為0分組146例（53.7%），1分組71例（26.1%），2分組40例（14.7%），3～4分組15例（5.5%），其中4分2例。不同CSVD總負荷評分組的表型及構成比見圖1。

2.2 不同CSVD總負荷評分組的基線資料比較不同CSVD總負荷評分組年齡、高血壓、肌酐水平差異均有統計學意義，其余基線資料差異無統計學意義（表1）。

2.3 CSVD總負荷危險因素分析 有序logistic回歸分析結果顯示，增齡（OR1.110，95%CI1.048～1.175）和高血壓（OR2.649，95%CI1.537～4.559）是CSVD總負荷評分的獨立危險因素（表2）。

3 討論

卒中是世界范圍內致死、致殘的主要原因。近年來，中老年卒中的發病率有降低趨勢，而青年卒中的發病率逐年升高[12]。與普通人群相比，青年卒中患者發生死亡和殘疾的風險更高，更易出現認知障礙、情感障礙及卒中后疲勞等癥狀，給社會和家庭造成沉重負擔[12]。約25%的卒中由CSVD導致，并且CSVD可使卒中復發的風險增加兩倍[2]。相對于WMH、CMB等單一的影像學指標，CSVD總負荷評分可更精確地評估CSVD對卒中患者整體腦功能的影響[7]，并且CSVD總負荷可預測缺血性卒中患者復發及功能轉歸[13-14]。

本研究中，CSVD總負荷評分1分組各表型均存在，以腔隙檢出率最高，2分組和3～4分組均有構成比為0的表型。而在一項以老年卒中患者為主要觀察對象的研究中，CSVD表型的構成比與本研究相似，但在高分組各表型的分布更均勻[15-16]。推測該結果可能與本研究對象為青年患者，合并高血壓等血管危險因素的比例低于老年患者有關。

圖1 不同CSVD總負荷評分組表型及構成比

表1 不同腦小血管病總負荷評分組的基線資料比較

表2 腦小血管病總負荷評分的有序logistic回歸分析

本研究有序logistic回歸分析結果顯示，增齡和高血壓是CSVD總負荷評分的獨立危險因素。既往研究主要探索青年缺血性卒中患者單一CSVD影像學標志物的危險因素，Fan等[5]研究發現高血壓是青年首次缺血性卒中患者腔隙和WMH的危險因素，Shoamanesh等[6]發現高血壓是青年卒中CMB的危險因素。另外有研究以健康成人為研究對象，探究CSVD總負荷的危險因素，結果發現年齡、高血壓病史、血壓水平與CSVD總負荷有關，該結果與本研究以青年卒中患者為研究對象的結果相似[17]。

目前CSVD的發病機制主要有內皮細胞損害學說、血腦屏障破壞學說、缺血低灌注學說、炎癥反應學說和基因多態性學說[18]，而高血壓、年齡增長導致CSVD發生的可能機制分析如下。高血壓、年齡增長等血管危險因素作用于腦小血管內膜導致腦血管內皮細胞損傷，發生炎癥反應，小血管進而發生透明樣變和纖維素樣壞死，使管壁增生硬化、管腔狹窄，引起動脈供血區慢性缺血，在頭顱MRI上可表現為WMH；另外，血管管腔狹窄和血管閉塞可引起腔隙性腦梗死；高血壓等血管危險因素作用于腦小血管也可導致微血管瘤形成，血管壁破裂、血液外溢形成微出血灶，在頭顱MRI上可表現為CMB[11，18]。CSVD內皮細胞出現功能損傷，血管壁通透性增加，血管內物質過量漏出至血管周圍間隙，引起血管周圍間隙的擴大，形成EPVS；腦內小血管內皮細胞間的緊密連接破壞，導致血腦屏障通透性增加，血管內物質漏出至血管周圍間隙[19]。血管內漏出的物質在血管周圍間隙積蓄，一方面可以直接使血管周圍間隙擴張，另一方面還可以對血管周圍組織造成損傷，導致神經細胞減少和腦實質萎縮，從而引起血管周圍間隙擴大[19]。因此，高血壓、年齡因素通過以上幾種機制相互作用共同導致患者發生腦小血管病變，這也合理解釋了CSVD的幾種影像學表現同時存在的原因。

本研究還存在一些局限性。如本研究為回顧性研究，樣本量較小，未對患者進行復發及功能轉歸的隨訪，可能使本研究結果存在一定偏倚，故未來還需多中心、前瞻性、大樣本，以復發和功能轉歸為主要觀察指標的研究，以期為臨床提供理論依據。

【點睛】本研究發現增齡和高血壓是青年缺血性卒中患者CSVD總負荷評分的獨立危險因素。