1例顱內動脈支架內亞急性血栓反復形成的思考

王小雅，吳宇倫，堅雅婷，李濤，趙莉莉，陸家梁，路子微，黨美娟，李也，張益恒，王何瑩，張磊，張桂蓮

顱內動脈粥樣硬化是缺血性卒中常見病因，支架植入是癥狀性顱內動脈重度狹窄的治療方法之一[1-2]，圍手術期亞急性支架內血栓形成的發生率約4.07%[3]，但反復亞急性支架內血栓形成罕見。Miyakoshi等[4]報道了一例頸動脈支架術后反復亞急性血栓的處理，由于顱內動脈結構的特殊性，其支架內反復亞急性血栓形成如何處理目前無指南推薦，也未見報道。本文擬報道一例顱內動脈支架術后反復亞急性支架內血栓的診療過程，以資臨床借鑒。

1 病例介紹

患者男性，49歲，以“右側肢體無力12 d”入院，12 d前突發右側肢體無力，右上肢無法高舉過頭，不能持物，右下肢行走拖曳，無頭痛、言語障礙、肢體麻木等癥狀。外院頭顱CT提示多發性腦梗死，給予雙聯抗血小板治療后，癥狀改善不明顯。既往3年前發現高血壓，規律服用降壓藥物，血壓控制可；個人史、婚育史、家族史無特殊。

入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏80次/分，呼吸18次/分，血壓144/87 mm Hg。右側鼻唇溝淺，伸舌偏右，右上肢肌力近端3級，遠端1級，右下肢肌力4級，右上肢肌張力增高，右側Hoffmann征陽性，余查體未見明顯異常，NIHSS評分5分。

入院診斷：

急性腦梗死（左側頸內動脈系統）

高血壓3級（極高危）

入院后查血尿便常規、凝血功能、生化指標、易栓癥篩查、心電圖、心臟彩超、TCD發泡試驗均未見明顯異常。入院后DWI提示左側側腦室旁斑片狀混雜信號病灶；MRA提示左側大腦中動脈M1段管腔閉塞可能；HR-MRI CUBE序列提示左側大腦中動脈M1閉塞段管壁局部偏心增厚，部分呈高信號改變，不除外斑塊內出血；DSA提示左側大腦中動脈M1段重度狹窄，狹窄率約80%，且狹窄部位不規則（圖1A～D）。

給予雙聯抗血小板、控制血壓、血脂治療1周，于病程第19天擬在全身麻醉、全身肝素化（70 U/kg）下行左側大腦中動脈M1段狹窄球囊擴張及支架成形術。術前常規肌注魯米鈉注射液，入手術室時患者精神緊張，心率103次/分，血壓161/107 mm Hg，給予面罩吸氧后突然出現呼吸急促、全身大汗、面色蒼白，心率150次/分，血壓75/50 mm Hg，血糖8 mmol/L。立即予鼻導管吸氧，輕度鎮靜治療、心理安慰。患者情緒逐漸平穩，20 min后心率88次/分，血壓112/69 mm Hg，氧飽和度99%。遂按原計劃順利完成了全身麻醉下手術，術后左側大腦中動脈血流為mTICI 3級，殘余狹窄率約30%（圖1E），術后即刻頭顱CT未見出血，右上肢肌力近端4級、遠端3級，下肢4級。繼續給予患者常規雙聯抗血小板治療，術后第2天血栓彈力圖提示花生四烯酸（arachidonic acid，AA）抑制率16%，ADP抑制率26.3%，ADP最大振幅（maximal amplitude of ADP，MAADP）為65.4 mm，提示存在血小板高反應性。基因檢測提示氯吡格雷中代謝，CYP2C19*2位點為雜合突變型（GA），遂將氯吡格雷更換為西洛他唑100 mg，2次/日，繼續每日口服阿司匹林100 mg。

圖1 患者術前及術后即刻DSA影像

術后第4天，患者用力大便后右側肢體無力加重，右上肢肌力近端減為2級，遠端減為2級，右下肢減為2級，約半小時后緩解，40 min后再次加重。急查頭顱CT未見出血，DWI病灶變化不明顯，病情加重后約5 h進行動脈溶栓，rt-PA 15 mg分3次血栓內注射，前向血流再次恢復至mTICI 3級（圖2）。術后即刻上肢肌力恢復至近端4級、遠端3級，下肢4級，增加阿司匹林用量為200 mg，持續靜脈泵入替羅非班0.35 mg/h共24 h。停替羅非班4 h（即動脈溶栓后28 h）時患者突然大汗后病情再次加重，右上肢肌力近端又減為2級，遠端減為1級，右下肢減為2級。再次急查頭顱CT未見出血，DWI病灶變化不明顯，MRA示左側大腦中動脈再次閉塞（圖3A～C）。參考房顫患者卒中風險評估量表（CHA2DS2-VASc）和抗凝治療出血風險評估量表（HAS-BLED）評估患者缺血和出血風險后，繼續給予阿司匹林200 mg/d，西洛他唑100 mg 2次/日，將替羅非班調整為0.35 mg/h持續泵入72 h，并加用磺達甘葵鈉2.5 mg/d，皮下注射，抗凝治療1周，普羅布考0.5 g 2次/日，輔以氟哌噻噸美利曲辛抗焦慮治療，保持血壓控制在約140/90 mm Hg。次日患者右上肢近端肌力3級，遠端肌力2級，下肢肌力4級。之后病情穩定，溶栓后第3天TCD監測左側大腦中動脈遠端流速增快，第8天查頭顱MRA示左側大腦中動脈再通（圖3D～F）。

最終診斷：

亞急性顱內動脈支架內血栓形成

溶栓后第10天患者出院，出院時右上肢肌張力較高，右上肢肌力3級，右下肢肌力4級，NIHSS評分3分。繼續給予阿司匹林100 mg/d，西洛他唑100 mg 2次/日，利伐沙班2.5 mg 2次/日，阿托伐他汀20 mg/d，普羅布考0.5 mg 2次/日，及抗焦慮治療。出院后隨訪5個月病情未再加重。

圖2 首次支架內血栓形成后不同時期影像

圖3 第二次支架內血栓形成后不同時期影像

2 討論

本例患者系大動脈粥樣硬化型亞急性腦梗死，手術指征明確，左側大腦中動脈M1段支架植入術后第4天病情加重、支架部位動脈再閉塞，經動脈溶栓后血管再通，癥狀減輕；溶栓后28 h癥狀再發，頭顱MRA示原M1段再閉塞，因此，該病例診斷為反復支架內血栓形成。

支架內血栓形成是支架植入術后的并發癥之一，死亡率為5%～45%，復發率為15%～20%[5]。根據支架內血栓發生時間可分為急性（術后24 h內），亞急性（術后1～30 d內），晚期（術后30 d～1年），極晚期（術后1年以上）。球囊擴張對斑塊的損傷、內皮下物質暴露及異物支架均可誘發自身凝血系統激活；斑塊不穩定、抗血小板藥物治療不充分、病變過長、支架過長、金屬覆蓋率高、殘余狹窄重及支架貼壁不良等都可增加支架內血栓形成風險，其中抗血小板藥物抵抗是支架內血栓形成的獨立危險因素，尤其在氯吡格雷抵抗時，支架內血栓形成風險可增加15倍[3]。分析本病例反復支架內血栓形成的原因可能有三個方面：抗血小板藥物抵抗；病變處為不穩定斑塊；圍手術期情緒過度緊張，阿司匹林和氯吡格雷是神經介入治療中最常用的抗血小板藥，用藥后未達到理想效果稱為抗血小板藥物抵抗[6]。研究發現，23%的患者對阿司匹林抵抗，27%的患者對氯吡格雷抵抗[7]，出現阿司匹林或氯吡格雷抵抗時，如何調整藥物尚無指南推薦。該患者血栓彈力圖雖然提示阿司匹林抑制率不足，結合文獻提示阿司匹林抵抗與冠脈支架內血栓事件無相關性，故未對阿司匹林進行調整。該患者氯吡格雷基因檢測及血栓彈力圖均示氯吡格雷對血小板抑制率不足，因此，氯吡格雷抵抗可能在病情反復發作中發揮主要作用。對氯吡格雷抵抗者，可加大氯吡格雷用量，或換用普拉格雷、替格瑞洛、西洛他唑。一項針對外周動脈硬化狹窄的國際隨機對照研究顯示，利伐沙班2.5 mg，2次/日，聯合阿司匹林預防心腦血管事件的效果明顯優于單用阿司匹林，且未增加重要器官出血風險[8]。故本例患者在發生支架內血栓后，在繼續抗血小板治療基礎上加用了抗凝治療。另外，該患者大腦中動脈HR-MRI CUBE T1序列提示斑塊內出血，這種不穩定斑塊可引起斑塊迅速增大、管腔狹窄，也可致使斑塊內致栓物質暴露，引起血小板活化，形成原位血栓。存在不穩定斑塊時，缺血性事件風險可增加約6倍[9]。他汀類藥物可降低斑塊內炎癥反應，對斑塊內出血有一定治療作用。因此，針對該患者反復發生的支架內血栓，采取了強化他汀治療。

另外，研究發現情緒可引起體內出血及凝血相關物質的變化[10]。焦慮可引起交感神經興奮，導致血管收縮，血管內液體滲入組織間隙，使血黏度升高；同時，焦慮可使循環內凝血Ⅷ因子、纖維蛋白原水平升高，增強血小板聚集能力，促進血栓形成[10]。因此，本病例在第二次術后，加用了抗焦慮治療，用藥后患者情緒平穩。

綜上所述，該案例提示圍手術期管理中，不但要關注抗血小板藥物的劑量、療程，還應關注抗血小板治療的反應性，對氯吡格雷抵抗的患者，西洛他唑是聯合用藥的可選方案；對雙聯抗血小板治療反應差的患者，術后可適當延長替羅非班的用藥時間；當三聯抗血小板治療無效時，在充分評估缺血和出血風險的前提下，可短期聯合抗凝治療。同時，應考慮患者的情緒、斑塊的性質對預后也有一定影響，應給予相應的對癥治療。