支氣管擴張癥患者抗菌肽LL-37水平與疾病嚴重程度的關系分析

楊歡歡，葛金林

支氣管擴張癥是指支氣管和細支氣管的持久性擴張，主要有囊性纖維化和非囊性纖維化類型，臨床表現為反復咳嗽、咳痰，或伴有咯血，且病程較長[1]。由于支氣管的反復感染，患者可出現肺功能下降，并影響生活質量[2]。抗菌肽LL-37廣泛存在人體的組織細胞中，發揮抗菌、激活炎癥細胞及抗病毒等生理功能[3]。本研究擬探討支氣管擴張癥疾病嚴重程度與LL-37水平的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年11月至2020年11月浙江中醫藥大學附屬溫州中西醫結合醫院收治的支氣管擴張癥患者154例。納入標準：（1）符合中華醫學會《成人支氣管擴張癥診治專家共識》[4]中的相關診斷標準，伴有慢性咳嗽、咳大量痰或咯血等癥狀，且經胸部高分辨率CT（HRCT）檢查證實；（2）年齡18～75歲。排除標準：（1）未控制的支氣管哮喘、結核活動期等肺部疾病急性期者；（2）嚴重肝、腎功能不全者；（3）合并感染、外傷等處于急性應激狀態者；（4）不能配合試驗按要求訪視者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法本研究收集的患者信息均來自住院或門診就診的電子病例系統。一般信息包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、有無吸煙病史、過去1年急性加重次數、既往2年住院情況、改良英國醫學研究委員會呼吸困難量表（mMRC）評分、用力肺活量占預計值百分比（FVC % pred）、HRCT評分[5]及痰微生物學檢查等。

其中采用mMRC評分對患者進行癥狀分級。采用FVC % pred、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1 % pred）及1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）評價肺功能。HRCT評分采用改良后的Bhalla評分，舌葉被當作獨立的肺葉，對每個肺葉進行評分，評分范圍為0～18分。痰微生物學檢查包括痰涂片、痰培養、肺泡灌洗液（BALF）培養。

采用支氣管擴張癥嚴重程度指數（BSI）評估疾病的嚴重程度[6]，評分包括以下維度：年齡、既往1年急性加重次數、入院治療的次數、肺部受累肺葉數、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1 % pred）、銅綠假單胞菌定植、其他機會致病菌的定植及mMRC評分。通過對上述維度進行積分，≤4分為輕度，5～8分為中度，≥9分為重度。采用ELISA法檢測血清及BALF中LL-37的水平。

1.3 統計方法數據采用SPSS 24.0軟件分析，正態分布計量資料以均數±標準差表示，采用F檢驗，多重比較采用LSDt檢驗；非正態分布資料以中位數（四分位數間距）表示，采用非參數檢驗。計數資料采用2檢驗。相關性采用Pearson分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料分析根據BSI評分將154例患者分為3組，輕度組（54例）、中度組（33例）及重度組（67例）。3組BMI、既往1年急性加重次數、mMRC評分、FEV1 % pred及HRCT評分差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同嚴重程度的支氣管擴張癥患者臨床資料分析

2.2 LL-37水平與BSI評分的關系3組BALF中LL-37水平差異有統計學意義（P＜0.05），血清LL-37水平差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。BALF中LL-37水平與BSI評分呈正相關（r=0.32，P＜0.05），血清LL-37水平與BSI評分未見相關性（P＞0.05）。

表2 不同嚴重程度的支氣管擴張癥患者LL-37水平與疾病嚴重程度評分的關系 g/ml

3 討論

支氣管擴張癥是一種常見的慢性呼吸系統疾病，感染是其加重的主要影響因素，并影響疾病的轉歸及預后。支氣管擴張癥的起病過程由多因素介導，目前發病機制尚未明確，其中惡性循環學說是其發生發展的重要機制[7]。氣道內反復存在的炎癥反應，引起炎癥細胞趨化和聚集，并釋放腫瘤壞死因子（TNF-）、白介素10（IL-10）、IL-8等多種炎癥因子及蛋白酶、氧自由基等活性物質[8]，破壞支氣管黏膜的上皮細胞，釋放內源性抗菌肽，后者是機體自身固有免疫的重要組成部分，在機體的炎癥反應發揮重要作用。內源性抗菌肽在支氣管中以抗菌肽LL-37為主要表達，中性粒細胞、巨噬細胞及上皮細胞中可釋放LL-37。

LL-37的分子結構是其發揮炎抗作用的生理基礎。研究表明，LL-37對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌等多種微生物具有廣譜抗菌作用[9]。LL-37還能夠降低病毒活性，通過下調人類免疫缺陷病毒-1型趨化因子受體的活性，進而發揮抗病毒作用[10]。在呼吸道疾病中發現，LL-37與炎癥反應密切相關。相比于健康新生兒，合并肺部感染的新生兒BALF中LL-37水平顯著增加，且和TNF-和IL-8等炎癥因子水平相關。在結核感染早期中發現，巨噬細胞和單核細胞等多種炎癥細胞中的LL-37表達增加[11]。在慢性肺部感染的兒童中發現，BALF中LL-37水平和中性粒細胞計數密切相關[12]。

本研究測定了外周血和BALF中的LL-37水平，進一步證實，隨著疾病嚴重程度加劇，BALF中LL-37水平增加，且BALF中LL-37水平和疾病嚴重程度評分呈正相關（P＜0.05）。為進一步明確LL-37在全身炎癥系統反應中的生理功能，本研究還測定了外周血中的LL-37水平，發現在外周血中LL-37水平與支氣管擴張的疾病嚴重程度無相關性，提示LL-37可能并不參與全身炎癥反應。

綜上所述，BALF中的LL-37水平與疾病嚴重程度相關，進一步研究其具體機制可能給支氣管擴張癥患者提供新的治療方向。