腺苷A2A受體影響瘢痕增生發病機制的研究進展

張瑞?張汝鋒?肖虎

通信作者簡介：肖虎，山東第一醫科大學附屬省立醫院燒傷整形外科主任醫師、碩士研究生導師。2005年畢業于山東大學，獲外科學博士學位。2007作為訪問學者在美國紐約大學醫學院參加研究工作，參與了創面愈合與瘢痕形成課題，做了大量的前期工作，回國后繼續深入研究，成功復制并改進小鼠瘢痕模型。從事燒傷整形工作20多年，現主要從事燒傷與創面修復等方面的醫療、教學及科研工作。對燒傷與創面修復的疑難危重病例有豐富的診治經驗，臨床專長是重度燒燙傷的救治、難愈創面修復及瘢痕修復，研究領域為瘢痕與創面修復。2020年被授予齊魯衛生與健康領軍人才稱號。現任中國醫師協會整形外科分會全國委員，中國微循環學會委員，中國研究性醫院學會委員，中華醫學會燒傷整形分會全國青年委員，山東省醫師協會燒傷分會委員。主持國家自然科學基金、山東省自然科學基金等7項。獲山東省醫學會科技創新成果三等獎、山東省科技廳科技進步三等獎、省醫學會成果推廣應用獎。在省級以上核心期刊發表論文20余篇，發表SCI論文3篇。主編參編著作2部。

【摘要】皮膚作為人體保護機制的第一道屏障，容易受到損害，而皮膚創面愈合是一個復雜、精密可調控的過程，修復過程的失調可造成病理性瘢痕的形成。病理性瘢痕無論在表觀上還是生理功能上，都會嚴重影響患者的身心健康和生活質量。該文分別從創面愈合過程中的炎癥反應、血管新生以及內皮細胞增生等幾個階段，論述了腺苷A2A受體可能參與病理性瘢痕發生發展的分子機制，并為治療病理性瘢痕提供了新的視角，有助于進一步了解瘢痕增生的作用機理，同時也有助于建立以腺苷A2A受體為基礎的瘢痕增生的診治方法。

【關鍵詞】創面愈合;瘢痕;腺苷;腺苷A2A受體

Research progress on adenosine A2A receptor on the pathogenesis of scar hyperplasia Zhang Rui，Zhang Rufeng， Xiao Hu. Department of Burns and Plastic Surgery， Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Jinan 250021， China

Corresponding author， Xiao Hu， E-mail： 847247374@ qq. com

【Abstract】As the first barrier of protective mechanism in human body， skin is prone to damage. The healing of skin wound is a complicated and delicate process. The disruption of the repair process can lead to the formation of pathological scar. The pathological scar will seriously affect the patients physical and mental health and the quality of life in both appearance and physiological function. The molecular mechanism underlying the possible involvement of adenosine A2A receptor in the incidence and development of pathological scar was discussed from the perspectives of inflammatory reaction， angiogenesis and endothelial cell proliferation， aiming to provide a novel perspective for the treatment of pathological scar， contribute to deepen the understanding of the mechanism of scar hyperplasia and establish the diagnosis and treatment of scar hyperplasia based on adenosine A2A receptor.

【Key words】Wound healing;Scar;Adenosine;Adenosine A2A receptor

皮膚是人體組織中最大的器官，經常被視為保護人體免受外界干擾的靜態屏障，因此皮膚也是最容易受到外界破壞的器官。當皮膚受到損害時，其修復愈合機制失調，則可能誘導皮膚結締組織異常增生，形成病理性瘢痕。Montesinos等（1997年）的實驗研究表明局部應用腺苷A2A受體激動劑可促進創面愈合，效果優于血小板衍生生長因子;另外Olah等科學家早在1995年的實驗研究發現腺苷A2A受體在創面愈合與瘢痕形成過程中起重要作用，相關的腺苷A2A受體激動劑也已進入臨床新藥開發階段。盡管如此，其中的作用機制尚未被探索。本文擬對腺苷A2A受體參與創面愈合與瘢痕形成過程的相關文獻進行綜述。

一、創面愈合概述

創面愈合是一個復雜多階段，精準可調控的有序動態過程，涉及到炎癥反應、新型組織的形成以及最終的組織再造等幾個階段。然而這些控制過程卻是跟細胞間、蛋白質和基礎物質之間的相互作用效應影響相關，并且和不同類型的細胞因素和生長機制的控制息息相關[1]。

皮膚創面的修復與愈合主要包括了皮膚組織的再生和瘢痕增生兩種形式，其中皮膚組織的再生這一形態過程一般僅僅是發生于低等級的微生物及胚胎早期修復階段，而對于成人的創面愈合一般是通過瘢痕愈合的一種方式。瘢痕愈合主要包括正常瘢痕愈合（也稱為生理性瘢痕愈合）及異常瘢痕愈合（又稱病理性瘢痕愈合）[2]。2017年，由燒傷、整形以及皮膚科等數名知名專家共同制定的“中國臨床瘢痕防治專家共識”中首次提到的最新國內瘢痕分類標準，一是從瘢痕解剖形態這個維度來分，具體可分為萎縮性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩以及瘢痕癌4種;二是基于瘢痕的質地及顏色的不同來分類，具體可分為成熟瘢痕及未成熟瘢痕[3]。但不論是何種類型、數目多少、面積大小以及各種不同的分布位置，都會在一定程度上對患者造成影響，如患者的心理健康、身體情況以及日常生活的質量，甚至導致功能性受限[4-8]。除了傳統的一些治療方案外，像A型肉毒毒素（BTA）、激光等新型治療方式也已進入臨床開展階段[9]。但單一的治療方案并不能很好的解決問題，綜合性的治療方案仍是臨床醫師的首要選擇。因此如何減輕瘢痕增生也成為患者最為關心的問題之一。國內外對腺苷受體的研究為臨床開展綜合性治療方案提供了新思路、新方向。以下從腺苷受體的生理藥學效應、以及其可能參與病理性瘢痕發生發展的分子機制等方面來展開論述。

二、腺苷與創面愈合

1.腺苷的生理藥理學效應

腺苷是腺嘌呤核苷酸的前體和代謝產物，是存在于人體各個組織中所產生的一種特殊內源性嘌呤核苷衍化物，它們是5-單磷酸腺苷經過脫磷酸化后所產生的嘌呤核苷，任何一個細胞（其中包括肥大細胞）在缺氧或過度的細胞刺激等條件下，能量和氧的綜合利用范圍超過供應范圍時均會自然地產生腺苷。腺苷的產生主要原料是在5-核苷酸酶的催化作用下，由腺苷一磷酸（AMP）-脫磷酸產生，AMP主要來源于腺苷二磷酸及腺苷三磷酸-脫磷酸。腺苷一旦存活，即能迅速穿越細胞膜而直接進入細胞外液，產生多種生理和病理作用。腺苷經過刺激炎性細胞釋放炎性介質和細胞因子而參與炎癥反應。其作為一種內源性信號，在創面愈合的機制中參與調節許多病理過程，起著越來越不可忽視的作用。腺苷的許多生理功能是由它們的受體所介導的，在維持血管基本張力、機體自身的免疫與組織內部環境的穩定中處于重要的地位。腺苷受體是一類G蛋白耦聯的受體家族，具有一個典型的7次跨膜結構，一個細胞外的氨基端和一個細胞內包括磷酸化的位點以及與G蛋白相互結合區域的羧基端。腺苷受體至少包括4個亞型，分別為A1、A2A、A2B、A3。A1、A3受體和對百日咳中毒素敏感的G蛋白（Gi）互相耦聯，抑制了腺苷酸-環化酶的活性，激活了磷脂酶的活性。而A2A、A2B受體與Gs蛋白相互耦聯，激活了腺苷酸的環化酶活性，同時也使Gs蛋白激活其他信號轉導通道。腺苷可以通過與不同的受體亞型相互結合，在體內起到不同程度的作用。主要表現為以下幾種：①神經信息傳導（A1、A2A受體，咖啡因的中樞神經效應被證明是由于腺苷受體傳遞而介導）;②心臟傳導調節（A1受體，臨床上用于治療室上性心動過速）;③冠狀血管擴張（A2A受體，臨床上用作冠狀血管擴張劑）;④調節氣道張力（A2B受體）;⑤抑制炎癥（A2A受體，最普遍和有效的針對類風濕關節炎的二線藥物甲氨喋呤是通過誘導受損的細胞和組織產生大量腺苷從而抑制炎癥）;⑥促進創面愈合（Fredholm等認為局部應用A2A受體激動劑能促進創面愈合）。

2.腺苷受體與創面炎癥反應

炎癥刺激反應被廣泛認為可能是面部創面手術痊愈的第一步。當機體功能受損后，大量的炎性淋巴細胞向其內部發展出并趨化到機體創面，起初為中性粒細胞，接著為單核巨噬細胞和淋巴細胞，起清除人體的壞死組織并預防各種嚴重的細菌感染的作用。炎性細胞也會向其他部位釋放一系列的炎性介質，在一些病理環境下，持續或者是過度的炎性反應都會直接影響其創面的愈合。腺苷通過作用于特異性細胞外的受體，抑制活化的中性粒細胞向細胞內釋放活性氧。腺苷酸受體飽和會抑制中性粒細胞的吞噬功能，抑制已經活化的中性粒細胞對其內皮細胞及基質蛋白的黏附和消耗，從而有效地減輕了內皮細胞的受損現象。中性粒細胞中含有兩種以上的腺苷類受體，A1受體的飽和會促進中性粒細胞的生物化學趨變和吞噬功能。A2A受體直接介導了中性粒細胞的抑制作用，此信號轉導機制與cAMP有關，且僅發生在經腫瘤壞死因子或機體內毒素作用激活的中性粒細胞上，在未經活化的中性粒細胞上，A2A受體則是經過漿膜相關性蛋白磷酸酶途徑來調控中性粒細胞功能機制實現的。腺苷亦可以調節巨噬細胞的功能，與中性粒細胞不同，A2A、A3受體均對巨噬細胞的炎性功能發揮明顯的抑制作用，抑制巨噬細胞的活性氧大量產生、降低巨噬細胞的吞噬功能、減少TNF、補體C2、前凝血質等細胞因子的釋放，促進IL-10生成。此作用存在著種屬上的差異，在小鼠細胞上的炎癥調控作用較人類細胞相對敏感。

在缺血、炎癥反應等過程中的細胞或者組織，ATP在細胞內（外）經過脫磷酸化形成腺苷。早期研究利用相對性選擇性腺苷拮抗劑發現內源性腺苷調節炎癥反應。腺苷A2A受體缺失加重炎癥損害，有學者已經開始考慮使用腺苷和其他腺嘧啶類似物來治療炎癥。腺苷A2A受體激動劑在許多炎癥模型中都有效。但是，出于對潛在的生理和藥物效果的擔憂，腺苷受體激動劑在炎癥中的有效作用受到了限制。另一種途徑是通過腺苷受體的激活促進內源性腺苷釋放，從而達到抗炎的目的。在體外實驗中已經證實了低劑量甲氨喋呤可以通過內源性腺苷來達到抗炎的效果，甲氨喋呤也被認為是最普遍和有效針對類風濕關節炎的一種二線藥物，誘導損傷的細胞和組織中產生大量的腺苷從而有效抑制炎癥反應過程。在小鼠體內試驗中使用腺苷A2受體拮抗劑和腺苷脫苷酶則會阻礙甲氨喋呤的抗炎作用。另外一種普遍適用于治療關節炎的二線藥物柳氮磺胺吡啶和甲氨喋呤抗炎機制類似，同樣是為了促進炎性細胞和組織腺苷的釋放，腺苷與A2受體相互結合，從而抑制炎性細胞的炎性反應。基于以上研究，學者們開始致力于開發特異性腺苷激酶抑制劑，希望通過促進腺苷釋放來抑制炎癥反應。他克莫司是強效的、普遍應用的免疫抑制劑，被發現能抑制腺苷激酶，其抗急性炎癥的效應就是由腺苷介導的。上述所有藥物對創面愈合的促進作用目前仍未有研究，也沒有注射甲氨喋呤或柳氮磺胺吡啶促進創面愈合的報道。

3.腺苷受體激活與血管新生和內皮細胞功能的影響

早期研究利用RT-PCR證實培養的人（臍靜脈）內皮細胞表達所有4種腺苷受體信息，但是最近的研究表明在人微血管內皮細胞中僅A2A、A2B受體傳遞信息。目前已經有體外試驗表明腺苷受體具有潛在地促進血管新生的功效，其機制極有可能與腺苷A2A受體激動劑對抗血管中產生基質蛋白的血小板反應素-1的下調作用相關。幾個不同的臨床實驗室均已經證明了腺苷的作用和特異性A2受體促進了內皮細胞的增殖、遷移和生成血管內皮生長因子（VEGF），最近的研究結果表明，腺苷對于內皮細胞的促進作用主要由A2A受體直接介導，cAMP可能不是此現象的第二信使。而A2A受體基因的敲除使得小鼠在創面痊愈過程中微血管數目顯著減少。A2A受體激動劑被廣泛應用于創面顯著地增加了微血管的生成，其機制不但是直接地通過作用于內皮細胞來增加內皮細胞的遷移和微血管內皮細胞VEGF的生成，而且也是間接地通過促進巨噬細胞VEGF的生成。

三、總結與展望

傳統的治療病理性瘢痕的方式主要有：壓迫性治療、硅膠類制劑、藥品（例如激素類或其他抗腫瘤藥物以及維拉帕米類都可以進行局部注射使用）及其他治療方式。隨著我國醫療水平的進一步提高，科技的發展與進步，從方便易行，縮短治療周期，治療效果等角度考慮，為了更好地治療病理性瘢痕，一些新興的醫學治療技術，例如激光、BTA以及自體脂肪移植等開始盛行，并在臨床上取得逐步進展[10]。但由于新興的治療方式單一效果不顯著，因此綜合性治療病理性瘢痕仍舊是我們在臨床診治過程中的首要選擇。

近年來，國外已經開展的部分實踐性研究證明腺苷A2A受體拮抗劑能夠在一定程度上減輕硬皮病的實驗動物模型中對于皮膚的膠原纖維進行性增生和硬化帶來的危害。而國內的一些研究人員也在“腺苷A2A受體參與創面愈合與瘢痕形成過程”的試驗中發現：腺苷A2A受體基因敲除小鼠瘢痕顯著地減輕，從而可提示使用腺苷A2A受體拮抗劑可在一定程度上減輕瘢痕增生[11]。隨著對腺苷A2A受體的進一步深入研究，有助于了解腺苷A2A受體在瘢痕增生中的作用機制，為以腺苷A2A受體為基礎的瘢痕增生的診治方法提供理論依據[12-16]。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-01-05）

（本文編輯：楊江瑜）