阿比特龍聯合潑尼松治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的對比研究

黃荏釗?鄭銳年?梁鎮鋒?葉照華?李志雄

【摘要】目的 評估和比較阿比特龍聯合潑尼松和多西他賽聯合潑尼松在治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nm-CRPC）中的療效和安全性。方法 收集經病理證實的78例nm-CRPC患者資料，其中接受阿比特龍聯合潑尼松方案治療的39例患者為治療組、接受多西他賽聯合潑尼松方案治療的39例患者為對照組。以病灶影像學出現轉移為主要研究終點，Kaplan-Meier法分析2組患者的無進展生存情況，同時監測2組治療前后血清前列腺特異性抗原（PSA）水平變化，計算2組PSA反應率，并以原發病灶客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）作為次要觀察指標，觀察2組治療期間3級或以上不良反應的發生情況。結果 治療組18個月無進展生存率為34%、中位無進展生存期12個月，對照組無進展生存率為8%、中位無進展生存期9個月，治療組無進展生存率高于對照組（P < 0.05）。治療后，2組患者血清PSA水平均比治療前有不同程度下降，其中治療組血清PSA水平低于對照組（P均< 0.05）。治療組的PSA反應率為69%，高于對照組的46% （P < 0.05）。治療后，治療組ORR為79%、DCR為92%，對照組相應為56%、74%，治療組的ORR和DCR均高于對照組（P均< 0.05）。治療過程中，2組患者均出現了不同程度的不良反應，但均無發生需停藥情況， 2組患者3級及以上主要不良反應總發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。結論 阿比特龍聯合潑尼松治療nm-CRPC的效果優于多西他賽聯合潑尼松，可考慮作為國人nm-CRPC治療策略的其中一個選擇。

【關鍵詞】非轉移性去勢抵抗性前列腺癌;阿比特龍;多西他賽;療效;不良反應

Comparison of efficacy and safety of combination of abiraterone and prednisone in treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer Huang Renzhao， Zheng Ruinian， Liang Zhenfeng， Ye Zhaohua， Li Zhixiong. Department of Urology， Dongguan Peoples Hospital， Dongguan 523000， China

Corresponding author， Zheng Ruinian， E-mail： 2857311978@ qq. com

【Abstract】Objective To evaluate and compare the efficacy and safety between the combination of abiraterone and prednisone and the combination of docetaxel and prednisone in the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer （nm-CRPC）. Methods Clinical data of 78 patients pathologically diagnosed with nm-CRPC were collected. According to the treatment methods， 39 patients treated with abitirone combined with prednisone were assigned into the treatment group， and the remaining 39 cases treated with docetaxel combined with prednisone were allocated into the control group. The incidence of metastasis detected by imaging examination was considered as the main endpoint of the study. The progression-free survival between two groups was analyzed by Kaplan-Meier estimates. Meanwhile， the changes of serum prostate-specific antigen （PSA） levels before and after treatment were monitored， and the PSA response rate between two groups was calculated. The objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） of primary lesions were used as the secondary observation indexes. The incidence of grade 3 or above adverse events was observed between two groups throughout the treatment. Results The progression-free survival in the treatment group was 34% and the median progression-free survival was 12 months， significantly longer than 8% and 9 months in the control group （P < 0.05）. After corresponding treatment， the serum PSA levels in both groups were decreased to varying degree. The serum PSA level in the treatment group was significantly lower than that in the control group （all P < 0.05）. The PSA response rate in the treatment group was significantly higher than that in the control group （69% vs 46%， P < 0.05）. After corresponding treatment， the ORR of primary lesions in the treatment group was 79% and the DCR was 92%， significantly higher compared with 56% and 74% in the control group （both P < 0.05）. During the course of treatment， patients in two groups developed adverse events to varying extent， whereas no patient terminated the drug use. The overall incidence of major adverse reactions （grade 3 or above） did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. Conclusion Abiraterone combined with prednisone yields higher efficacy in the treatment of nm-CRPC compared with docetaxel combined with prednisone， which can be considered as one of the therapeutic options for nm-CRPC in Chinese population.

【Key words】Non-metastatic castration-resistant prostate cancer;Abiraterone;Docetaxel;

Efficacy;Adverse event

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一。尤其在歐洲，前列腺癌已是男性最常見的惡性腫瘤，而在我國前列腺癌的發病率和病死率也呈顯著上升趨勢[1]。雄激素剝奪治療（ADT）為常規治療，大部分患者在治療后病情可得到控制和改善，但在經過18 ～ 24個月后，幾乎所有患者會發展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[2]。CRPC分為轉移性CRPC（m-CRPC）及非轉移性CRPC（nm-CRPC）。nm-CRPC是CRPC的一個特殊階段，目前在治療上尚沒有統一方案[3]。阿比特龍聯合潑尼松治療在m-CRPC中已成為一線方案，但在nm-CRPC中的治療作用尚不十分清楚。我們嘗試應用阿比特龍聯合潑尼松治療nm-CRPC，取得良好療效，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

本研究為回顧性研究，收集2016年6月至2018年6月我院收治的78例nm-CRPC患者臨床資料，根據治療方案將患者分為治療組與對照組，治療組39例患者接受阿比特龍聯合潑尼松方案治療，對照組39例患者接受多西他賽和潑尼松治療。病例納入標準：①經病理切片檢查確診為前列腺癌;②已行前列腺癌根治性切除術;③符合歐洲前列腺癌指南關于nm-CRPC的定義，即經抗雄激素剝奪治療后，疾病仍然進展，血清睪酮達到去勢水平（< 500 ng/L或 1.7 nmol/L），每間隔 1 周檢查的前列腺特異性抗原（PSA）連續 3 次數值上升且上升幅度> 50%，且在前期診療過程中的骨掃描和（或）胸腔、腹腔、 盆腔CT檢查（有CT檢查禁忌證者可行MRI檢查）未發現遠處轉移病灶[4]。排除標準：①腫瘤已出現轉移;②患者存在慢性肝、腎疾病或轉氨酶水平異常;③患者既往接受過細胞毒性化學治療、放射性同位素治療;④美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分> 2;⑤失訪。本研究方案經醫院倫理委員會批準。

二、治療方案

治療組患者在第1 ～ 21日接受醋酸阿比特龍片1000 mg/d空腹口服，以及潑尼松5 mg每日2次口服治療;對照組采用多西他賽聯合潑尼松治療，于第1日予多西他賽 75 mg/m2 靜脈滴注，治療前 1 d給予糖皮質激素如地塞米松口服，潑尼松口服方法與治療組相同。治療組及對照組均以3 周為1個治療周期，治療10個周期或病情出現進展時停止。

三、療效評價標準

1. 轉移情況及血清PSA水平評估

治療期間每月定期檢測患者的血清PSA、睪酮水平和血常規、肝腎功能，每月行骨掃描觀察骨轉移情況，以及B超了解腹腔、盆腔情況，每2個月行胸部CT，必要時行PET-CT進一步明確是否存在轉移灶。所有入組患者均通過定期復診和電話方式獲得隨訪，隨訪時間截至2020年8月31日，以病灶影像學出現轉移為主要研究終點，同時根據前列腺癌臨床試驗工作組3（PCWG3）標準，監測血清 PSA進展情況，以血清PSA水平較上一次檢測結果升高≥ 25%為病情進展，并將病情進展前1次的檢測結果作為治療后的血清PSA水平，觀察2組PSA反應率[5]。PSA反應指治療開始后PSA由基線值降低至少50%。另外，觀察患者的不良反應發生情況，主要為阿比特龍或多西他賽聯合潑尼松引起的3級及以上不良反應，包括肝功能異常、骨髓抑制、脫發、惡心/嘔吐、高血壓及低血鉀等。

2. 原發病灶評估

本研究以原發病灶變化情況作為次要研究指標，根據最新修訂的實體瘤療效評價標準（m-RECIST）分為：完全緩解（所有靶病灶完全消失），部分緩解（所有靶病灶的長徑總和減少≥30%），疾病穩定（變化介于部分緩解與疾病進展之間），疾病進展（所有靶病灶的長徑總和增加≥20%，并且長徑總和增加絕對值≥5 mm，或出現新的病灶）。療效評價包括客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（DCR），客觀緩解為完全緩解與部分緩解例數之和，疾病控制為完全緩解、部分緩解與疾病穩定例數之和。

四、統計學處理

采用SPSS 23.0處理數據。符合正態分布的計量資料以表示。治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料用例（%）表示，其中無序分類資料組間比較采用χ2檢驗，有序分類資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。無進展生存率采用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間比較采用log-rank檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、治療組與對照組nm-CRPC患者的基線資料比較

2組nm-CRPC患者的年齡、血清PSA水平、Gleason評分及ECOG評分比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表1。

二、治療組與對照組nm-CRPC患者的生存狀況分析

2組nm-CRPC患者隨訪（16.1±4.5）個月。Kaplan-Meier生存曲線顯示，治療組18個月無進展生存率為34%、中位無進展生存期12個月，對照組無進展生存率為8%、中位無進展生存期9個月，治療組無進展生存率高于對照組（log-rank χ2 = 4.465，P = 0.035），見圖1。

三、治療前后治療組與對照組nm-CRPC患者的血清PSA水平及反應率比較

治療結束后，2組患者血清PSA水平均比治療前有不同程度下降。其中治療組血清PSA 水平由治療前的（70.2±10.0）μg/L降至治療后的（32.1±6.1）μg/L，治療前后比較差異有統計學意義（t = -2.289，P = 0.025）;對照組血清PSA 水平由治療前的（76.0±12.3）μg/L降至（43.7±10.2）μg/L，治療前后比較也有統計學意義（t = -12.611，P < 0.001）。治療后治療組血清PSA水平低于對照組（t = 7.236，P < 0.001）。治療組的PSA反應率為69%（27/39），對照組的PSA反應率為46%（18/39），組間比較差異有統計學意義（χ2 = 4.255，P = 0.039）。

四、治療組與對照組nm-CRPC患者療效比較

治療后，治療組達完全緩解11例、部分緩解20例、疾病穩定5例、疾病進展3例，ORR為79%（31/39），DCR為92%（36/39）;對照組完全緩解9例、部分緩解13例、疾病穩定7例、疾病進展10例，ORR為56%（22/39），DCR為74%（29/39）。治療組的ORR（χ2 = 4.768，P = 0.029）和DCR（χ2 = 4.523，P = 0.033）均高于對照組。

五、2組nm-CRPC患者的不良反應比較

治療過程中，2組患者均出現了不同程度的不良反應，但均無發生需停藥情況。治療組發生3級及以上不良反應共22例（56%），主要為肝功能異常、高血壓及低血鉀;對照組發生3級及以上不良反應共29例（74%），主要為脫發及骨髓抑制等。無一例患者發生2種及以上不良反應。2組患者3級及以上主要不良反應總發生率比較差異無統計學意義（χ2 = 2.776，P = 0.096），見表2。

表2 2組nm-CRPC患者3級及以上主要不良反應[例（%）]

不良反應 治療組（39例） 對照組（39例）

肝功能異常 11（28） 5（13）

骨髓抑制 0（0） 11（28）

脫發 0（0） 7（18）

惡心/嘔吐 2（5） 6（15）

高血壓 5（13） 0（0）

低血鉀 4（10） 0（0）

討論

當前，前列腺癌的發病率和病死率均呈顯著上升趨勢，已成為男性中第二高發的惡性腫瘤[6]。在我國，自2008年起前列腺癌已成為泌尿系統中發病率最高的惡性腫瘤，嚴重影響了男性的預期壽命和生存質量，這與我國逐漸西方化的生活方式有一定關系[7]。當疾病進展至CRPC之后，因ADT失去作用，后續治療將變得十分棘手。近年來，許多新型治療藥物及手段的出現，特別是新型雄激素受體拮抗劑比如阿比特龍、恩雜魯胺等藥物的出現，為CRPC的治療帶來了曙光。但nm-CRPC作為CRPC的特殊類型，在治療策略上一直進展緩慢。在2018年之前各國指南尚無標準治療方案的推薦，究其原因，可能是相對于mCRPC患者來說，nm-CRPC患者無明顯臨床癥狀，臨床發現及確診比較困難，而且確診后治療的依從性亦很低。但近年認為nm-CRPC是前列腺癌發展過程中的一個特定階段，雖然患者相對健康，但后續均會進展至轉移，而且一旦發生轉移，患者的預后情況將急劇惡化，所以篩查并積極治療nm-CRPC，對于延緩轉移，推遲疾病進展，改善患者預后，具有十分重要的臨床意義[8]。

早期曾有研究在ADT基礎上加用酮康唑、甾體類激素（己烯雌酚或其他雌激素）以及雌莫司汀等，但整體上這些治療在延緩nm-CRPC進展、改善患者預后方面獲益不大[9]。對于nm-CRPC患者，目前可供選擇的、經嚴格臨床隨機對照試驗證實有效的治療方案仍十分欠缺，多數治療方案仍停留在Ⅲ期臨床試驗階段，比如針對阿帕他胺的SPARTAN研究、針對恩雜魯胺的STRIVE研究和PROSPER研究等[10-12]。阿帕他胺目前尚未在我國上市，而恩雜魯胺仍未在臨床全面應用，其有效性及安全性尚未得到充分證據。美國泌尿外科學會（AUA）關于CRPC指南明確指出，恩雜魯胺在治療期間3級及以上不良反應發生率明顯更高，且因不良反應的停藥率也比對照組更高[13]。所以從國情出發篩選出有效治療nm-CRPC的藥物，是我國泌尿外科醫師面臨的挑戰。經實踐證明，阿比特龍和多西他賽這2種藥物在m-CRPC患者中有較好的療效，已經成為一線治療藥物，且在國人中積累了較多的應用經驗[14]。另外，筆者通過檢索文獻發現，國外也有學者將這2種藥物應用于nm-CRPC的報道，如Ryan等[15]關于阿比特龍在nm-CRPC的應用，以及Ito等[16]對于nm-CRPC患者早期應用多西他賽可延長總生存期的報道。因此本研究嘗試在nm-CRPC患者中應用阿比特龍和多西他賽治療，并觀察2種治療方案的療效。有關評價nm-CRPC的療效標準，當前多以影像學無進展生存為主要指標。因為一旦出現轉移，疾病即進入m-CRPC階段，病情將急劇惡化[9]。另外，PSA水平變化也是nm-CRPC患者很重要的監測指標[9]。本研究以病灶影像學出現轉移為主要研究終點，同時監測血清PSA進展情況，以原發病灶ORR及DCR作為次要指標。結果顯示使用阿比特龍的治療組無進展生存率高于使用多西他賽的對照組，且治療組血清PSA水平下降更明顯，PSA反應率、原發病灶ORR和DCR均高于對照組，表明阿比特龍用于治療nm-CRPC的療效優于多西他賽，研究結果與Ryan等[15]的研究結果一致，均證實阿比特龍聯合潑尼松治療nm-CRPC有效，也支持AUA關于CRPC最新指南中謹慎推薦阿比特龍聯合潑尼松作為可選治療的意見[13]。

阿比特龍是新型抗雄激素藥物，對CYP17酶具有很強的選擇性和親和力，作為不可逆CYP17酶抑制劑，可以控制孕烯醇酮的轉化，從而減少雄激素和皮質醇水平。阿比特龍于2011年被FDA批準用于激素抵抗性前列腺癌化學治療后進展患者的治療，臨床實踐證實其可以延長骨轉移時間、緩解轉移性骨疼痛等相關并發癥[17]。多西他賽是一種半合成的紫杉醇衍生物，其主要作用于腫瘤細胞微管，通過阻礙癌細胞有絲分裂，誘導腫瘤細胞凋亡。其不僅能作用于腫瘤發生、有絲分裂、細胞增殖和下調轉錄的某些基因，對腫瘤細胞發揮抑制生長和誘導凋亡功效，還能抑制雄激素受體，進而有效治療前列腺癌。FDA于2004年批準多西他賽用于mCRPC 患者的治療[18-19]。AUA關于CRPC最新指南不推薦在nm-CRPC患者中使用化學治療藥物，其主要理由是缺乏高質量循證醫學證據的支持，且擔心化學治療藥物毒性作用太大，臨床獲益及潛在危害均不確定[13]。本研究中，對照組發生3級及以上不良反應例數較治療組多（29 vs. 22），但2組總體的不良反應發生率相近，且均無發生需停藥情況，說明多西他賽及阿比特龍在治療nm-CRPC的安全性方面均可接受。所以，我們認為阿比特龍聯合潑尼松方案有可能成為國人nm-CRPC治療策略的一個選擇。

誠然，本研究樣本量較小，且以無進展生存期作為主要研究終點，隨訪時間較短，未能了解阿比特龍聯合潑尼松對于nm-CRPC患者的總生存率是否有影響。這些均有待于以后更大樣本、多中心及長期隨訪和更嚴謹的隨機對照試驗研究來證實。

綜上所述，相對于多西他賽聯合潑尼松，阿比特龍聯合潑尼松治療nm-CRPC的無進展生存率、PSA反應率、ORR、DCR更高，療效更好。阿比特龍聯合潑尼松有可能成為國人nm-CRPC治療策略的選擇之一。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-12-23）

（本文編輯：林燕薇）