嗜酸性粒細胞增多癥致Loffler心內膜炎一例

葉佳云?覃麗君?陳雪貞

【摘要】Loffler心內膜炎又名嗜酸性粒細胞增多性心內膜炎，是由嗜酸性粒細胞增多浸潤心臟導致的病癥。該文報道1例由高嗜酸性粒細胞增多癥導致Loffler心內膜炎的患兒，經醋酸潑尼松治療后好轉出院。該例提示Loffler心內膜炎是一種少見病，致死率高，其危害性不容小覷，應早發現、早診斷、早治療，定期隨訪追蹤，監測疾病轉歸情況來改善預后甚至提高生存率。

【關鍵詞】高嗜酸性粒細胞增多癥;Loffler心內膜炎;心肌損害

Loffler endocarditis induced by eosinophilia： one case report Ye Jiayun， Qin Lijun， Chen Xuezhen.Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Qin Lijun， E-mail： 13600031960@ 163. com

【Abstract】Loffler endocarditis， also known as eosinophilic endocarditis， is caused by an increase quantity of eosinophilic cells that infiltrate the heart. In this article， one case of Loffler endocarditis caused by eosinophilia was reported， who was discharged after treatment with prednisone acetate. This case prompts that Loffler endocarditis is a rare disease with high mortality. The harm of Loffler endocarditis should be emphasized. It is necessary to deliver early detection， early diagnosis， early treatment， regular follow-up and monitoring clinical outcomes of diseases， aiming to improve clinical prognosis and even enhance survival rate.

【Key words】Hypereosinophilia;Loffler endocarditis;Myocardial damage

高嗜酸性粒細胞（EOS）增多癥（HE）導致多系統臟器的浸潤損害，可造成臨床癥狀的多樣化，加大了臨床診斷的難度，尤其對于心臟受累的患者。Loffler心內膜炎又名EOS增多性心內膜炎，是由EOS增多浸潤心臟導致心臟受累的疾病。本文報道1例由HE導致Loffler心內膜炎的患兒，以增強臨床醫師對本病的認識并協助臨床工作。

病歷資料

一、主訴、病史及體格檢查

患兒男，13歲。因發現雙側睪丸腫大4個月余，血象異常1個月余于2018年7月16日入院。發病初期僅有睪丸腫大的表現，入院前1個月多次查血常規示EOS增多，最高達47.27×109/L，

臨床表現除有發熱伴胸悶、氣促、呼吸困難、腹脹外，曾一度出現煩躁不安，神志欠清，精神疲倦，伴四肢僵硬、口唇發紺，同時出現雙下肢乏力，以右下肢為主。檢查示心肌酶指標有升高，心電圖示ST段改變，曾在外院予醋酸潑尼松[0.7 mg/（kg·d）]治療Loffler心內膜炎，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（特治星）、阿奇霉素抗感染，丙種球蛋白增強機體抵抗力，地高辛強心、利尿、擴血管、保護心臟等對癥治療，血象中EOS絕對數較前下降（EOS 1.45×109/L），睪丸大小較前明顯縮小，為進一步治療轉我院。入院查體：消瘦體型，精神可。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊，未聞及心臟各瓣膜區病理性雜音。腹平軟，肝肋下1.5 cm，脾肋下未及，腸鳴音正常。外陰生殖器無畸形，睪丸稍大（左5.8 cm×2.5 cm，右6.0 cm×3.0 cm），無疼痛、滲液。脊柱四肢無畸形，雙上肢肌力正常，右下肢肌力Ⅲ級，左下肢肌力Ⅲ級。頸軟，雙側巴氏征、布氏征（-）。膝、腱反射存在。

二、實驗室及輔助檢查

治療前血常規示白細胞110×109/L，紅細胞4.7×1012/L，中性粒細胞50.7%，淋巴細胞3.5%，EOS 47.3×109/L（42.9%），血紅蛋白125 g/L，血小

板283×109/L。心肌肌鈣蛋白I（cTnI）5.17 ng/ml（參考值0 ～ 0.04 ng/ml），CK-MB 35.43 ng/ml（參考值0 ～ 5 ng/ml），N末端B型利鈉肽前體（proBNP）11 142 pg/ml。骨髓象示粒系增生活躍，占64.5%，EOS比例占28.5%，嗜酸性幼粒細胞形態正常，考慮HE骨髓象。

肺炎支原體、ESR、血細胞形態、血管炎、RF、風濕因子、SLE快速篩查、真菌二項（真菌D-葡聚糖檢測+真菌GM實驗）、寄生蟲檢查、自身免疫性腦炎（抗N甲基-D-天冬氨酸受體抗體）未見異常。

心電圖示竇性心律，缺血性ST改變（V1-V4導聯水平型壓低0.05 ～ 0.35 mV）V1-V3導聯呈QS型，見圖1。心臟彩色多普勒超聲（彩超）示右心室心尖部心腔內探及彌漫弱回聲48 mm×14 mm，

致右心室心尖部心腔狹小;左心室心尖部近前壁也可探及彌漫弱回聲，厚約6 mm;左心室增大、節段性室壁運動異常;二尖瓣脫垂并輕度返流;三尖瓣輕-中度反流;主動脈瓣及肺動脈瓣輕度反流;少量心包積液;左心室收縮功能偏低（LVEF 52%），見圖2。B超示兩側睪丸腫大（左54 mm×21 mm，右57 mm×23 mm），內部回聲不均勻，未見明顯光團或暗區、占位性病變，兩側附睪未見明顯異常。腹部彩超+泌尿系統彩超未見異常。

胸部CT示雙肺未見明顯異常，左側胸腔少許積液。頭顱MR示雙側放射冠區見多發斑片狀病灶，考慮局部小缺血、梗死（不排除EOS浸潤可能）;余頭顱MR檢查未見異常。

基因檢查（邁基諾）示未發現與受檢者高度臨床相關的基因變異;其他可疑變異，檢測到PIK3CD雜合突變，c.1534C > T（編碼區第1534號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶），導致氨基酸改變 p.R512W（第512號氨基酸由精氨酸變異為色氨酸），為錯義突變。該變異在正常人群數據庫頻率為 0.00020，為常染色體顯性遺傳。蛋白功能預測軟件REVEL的預測結果均為良性。在HGMD專業版數據庫中未見報道。經家系驗證分析，受檢人父親也有該位點雜合變異。該基因變異可能與免疫缺陷癥14型有關。

三、診療經過

本例患兒血細胞分析多次提示EOS升高，伴有心肌損害癥狀，如胸悶、氣促、腹脹等。除了上述表現，同時還伴有肺（如胸腔積液）、生殖器（睪丸腫大）、神經系統（腦梗死、雙下肢乏力）等多臟器損害。輔助檢查示心肌酶相關指標升高，如cTnI、CK-MB、proBNP升高。心電圖示ST段

改變，V1-V3呈QS型。心臟彩超提示有EOS浸潤損害導致的Loffler心內膜炎表現，伴有二尖瓣、三尖瓣損害?；驒z測未發現與臨床表現有關的基因變異，雖然存在PIK3CD雜合突變的可疑變異，但考慮臨床意義不明，結合臨床考慮為HE導致Loffler心內膜炎。

給予醋酸潑尼松治療，開始以[2 mg/（kg·d）]劑量治療半個月，然后以[1 mg/（kg·d）]治療半個月，最后給予[0.8 mg/（kg·d）]治療1個月至出院，地高辛強心、利尿、營養心肌等對癥治療后臨床表現得到明顯改善，EOS恢復正常，心肌酶指標下降，雙下肢乏力好轉后出院。治療后血常規示白細胞16.59×109/L，紅細胞4.8×1012/L，中性粒細胞62.7%，淋巴細胞28.0%，EOS 0.5×109/L

（3.0%），血紅蛋白125 g/L，血小板283×109/L。proBNP 1739 pg/ml;高敏肌鈣蛋白T 56.1 pg/ml。治療后胸部B超示未見胸腔積液。后續患兒不規律外院隨診，至投稿日暫無特殊不適，監測血常規尚可。

討論

目前臨床上還是沿用了1975年由Chusid等提出的HE診斷標準，它是在EOS > 1500 /mm3（時間大于6個月）的基礎上加上由EOS增多導致的器官損害或功能不全（應除外由其他疾病導致器官功能損害或功能不全），隨著現在診斷水平的提高再加上一些藥物的治療，目前對于時間大于6個月的要求沒那么嚴格了[1-3]。

HE是少見病，有學者根據5年（2001年至2005年）的流行病學資料和最終結果數據庫統計得出該病的發生率約0.035/100 000，診斷年齡的中位數52.5，男女性別比率為1.47[4]。一篇回顧性分析188例HE患者的文獻指出，臨床表現以皮膚受累為最常見（37%），其次肺（25%）和胃腸道（14%），與高血壓、動脈粥樣硬化或風濕病無關的心臟?。?%），神經系統受累與心臟受累比例大致一樣，其他臟器損害相對少見（如血液系統、胰腺病變、風濕疾病等），而在這些損害中以心臟損害最為嚴重，也是EOS增多導致死亡最常見原因，一般以心力衰竭最常見[5]。

HE就是過度產生EOS浸潤組織并造成多臟器損害的一種病癥。Akuthota等[6]提到EOS在傳統意義上是一種終末器官的效應細胞，它通過釋放陽離子蛋白質顆粒而導致組織損傷，通過觀察所有與EOS有關的疾病，發現這些疾病基本涵蓋了所有的器官系統。本例患兒由于過多的EOS浸潤組織而導致多臟器系統的損害，如心臟（Loffler心內膜炎、二尖瓣瓣膜脫垂）、肺部（胸腔積液）、神經系統（腦梗死、雙下肢乏力）等，這在上文中的文獻資料也得到了印證。

心電圖對于EOS增多致心肌損害的表現無明顯的特異性，如有T波改變（T波低平、倒置）、ST-T段異常改變、低電壓的QRS波形、病理性Q波形成及心室肥大、室性期前收縮、房室傳導阻滯等心電圖表現，其中指出左束支傳導阻滯、病理性Q波形成可能與較高病死率有關[2]。心臟彩超有著操作方便（非侵入性）、價格相對便宜的優點，在診斷、指導治療、預測預后、監測心功能恢復方面中扮演著重要角色。而心臟MRI檢測心臟損害更為靈敏，它能提供一個完整的評估收縮期和舒張期功能，以及組織學特征（特別是纖維化），提供更為精確的心臟形態學評估，通常以限制無擴張或小腔室為特征，有心肌肥厚，更多體現在心尖區域，另外有延遲強化的影像學表現，是診斷及判斷預后、監測心臟的重要工具，由于價格昂貴的原因，限制了它的使用。不過最重要的診斷金標準還是心肌活組織檢查，但由于手術風險高在臨床工作中限制它的使用。

本例患兒心臟彩超提示Loffler心內膜炎（右心室及左心室心尖部心腔內可探及彌漫弱回聲），即EOS增多浸潤損害了心臟心內膜而表現出來的一種影像學結果，還有心電圖的改變及心功能改變，這也是符合文獻中所提及的。有學者認為對于白細胞>100×109/L或HE伴有心肌損害，特別是Loffler心內膜炎，這都提示差的預后和高的病死率，其中EOS心肌炎和心內膜纖維化所導致的心力衰竭是死亡的常見原因[1-2]。

對于HE致心肌損害，一線治療是腎上腺皮質激素療法，在一項回顧性研究中HE患者64%（21/33）激素治療有效，15%（5/33）患者EOS減少了50%，21%患者（7/33）對激素耐藥，最終提示激素對于HE有療效[7]。另一項188例HE患者的回顧性分析研究中，有144例患者接受了激素治療，其中約85%的患者在1個月后得到了完全或部分緩解。雖然目前臨床中還沒有明確提出激素用藥標準，但一般激素起始劑量0.5 ～ 1.0 mg/kg，激素用量及使用時間可根據患者心臟損害程度加以調整，隨著EOS恢復正常及癥狀好轉可將激素逐漸減量或小劑量維持[6]。而對于難治性患者，我們可選用二線治療即免疫抑制劑療法。本例患兒被檢測到PIK3CD雜合突變的可疑突變，所致病為免疫缺陷癥與臨床表現不相符，且為常染色體顯性遺傳，而父親檢測結果也顯示該位點突變，但父親卻無患病，考慮可能臨床意義不大。但有研究發現在哮喘、氣道高反應性或過敏性疾病中磷脂酰肌醇激酶-3（PIK3）在白細胞遷移過程中起到一定的作用，PIK3的亞基p110δ與EOS轉運和招募有一定聯系，文中提到PIK3 p110δ抑制劑（IC87114）可減少由EOS引起的過敏氣道炎癥反應[8]。筆者猜測這個PIK3相關基因可能可以作為HE治療的新靶點，這為我們進一步了解此類疾病或治療提供了新觀點。

心臟的其他治療應根據患兒相應的臨床表現或體征加以個體化治療。如對于心室內有血栓形成或栓塞現象，可加用抗凝治療，但沒有數據表明預防性抗凝治療可以改變疾病的進展。對于有心力衰竭癥狀，可參照指南中心力衰竭的處理方法，如利尿劑、β-受體拮抗劑、ACEI阻滯劑等。瓣膜損害嚴重者可予換瓣手術治療，甚至行心臟移植術等治療[2]。

HE可導致多系統臟器的浸潤損害，這也就造成了臨床癥狀的多樣化，而且HE是罕見病，這也就加大了臨床醫師診斷的難度，尤其對于心臟受累的患者，如Loffler心內膜炎是一種罕見病，致死率高，其危害性不容小覷。為了更好地早發現、早診斷、早治療，我們應該加強對于此類疾病的認識，囑患兒定期隨訪，以便協助臨床工作者監測疾病轉歸情況來改善預后甚至提高生存率。

參 考 文 獻

[1] Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders： 2017 update on diagnosis， risk stratification， and management. Am J Hematol，2017，92（11）：1243-1259.

[2] Mankad R， Bonnichsen C， Mankad S. Hypereosinophilic syndrome： cardiac diagnosis and management. Heart，2016，102（2）：100-106.

[3] 涂宇，范玉梅，卓文燕.反應性嗜酸性粒細胞增多癥并發多發性腦梗死一例.新醫學，2014，45（8）：558-561.

[4] Crane MM， Chang CM， Kobayashi MG， Weller PF. Incidence of myeloproliferative hypereosinophilic syndrome in the United States and an estimate of all hypereosinophilic syndrome incidence. J Allergy Clin Immunol，2010，126（1）：179-181.

[5] Ogbogu PU， Bochner BS， Butterfield JH， Gleich GJ， Huss-Marp J， Kahn JE， Leiferman KM， Nutman TB， Pfab F， Ring J， Rothenberg ME， Roufosse F， Sajous MH， Sheikh J， Simon D， Simon HU， Stein ML， Wardlaw A， Weller PF， Klion AD. Hypereosinophilic syndrome： a multicenter， retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol，2009，124（6）：1319-1325.e3.

[6] Akuthota P， Weller PF. Spectrum of eosinophilic end-organ manifestations. Immunol Allergy Clin North Am，2015，35（3）：403-411.

[7] Helbig G， Wi?niewska-Pi?ty K， Francuz T， Dziaczkowska-Suszek J， Kyrcz-Krzemień S. Diversity of clinical manifestations and response to corticosteroids for idiopathic hypereosinophilic syndrome： retrospective study in 33 patients. Leuk Lymphoma，2013，54（4）：807-811.

[8] Kang BN， Ha SG， Ge XN， Reza Hosseinkhani M， Bahaie NS， Greenberg Y， Blumenthal MN， Puri KD， Rao SP， Sriramarao P. The p110δ subunit of PI3K regulates bone marrow-derived eosinophil trafficking and airway eosinophilia in allergen-challenged mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2012，302（11）：L1179-L1191.

（收稿日期：2021-01-05）

（本文編輯：楊江瑜）