靜息-活動節律在神經退行性疾病中的臨床研究進展

張鑫?劉宇?趙秀麗?趙弘軼?李洪

【摘要】靜息-活動節律（RAR）是地球生物維持正常生理活動的基礎，也是評估其健康狀況的基本標志之一。以往關于RAR的研究大多集中于動物實驗中，且研究對象以線蟲、果蠅、嚙齒類等非靈長類低等動物為主。新世紀以來科技的進步和數字技術的推廣，使得RAR的臨床研究成為可能。該文對RAR在神經退行性疾病中的臨床研究進展進行綜述，介紹了體動記錄儀等客觀評價方法在其中的應用并著重描述與神經退行性疾病患者RAR相關的研究現況。

【關鍵詞】靜息-活動節律;神經退行性疾病;體動記錄儀

Clinical research progress on rest-activity rhythm in patients with neurodegenerative diseases Zhang Xin， Liu Yu， Zhao Xiuli， Zhao Hongyi， Li Hong. Department of Sport， Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010110， China

Corresponding author， Li Hong， E-mail： 401610698@ qq. com

【Abstract】Rest-activity rhythm （RAR） is not only the fundamental basis for maintaining normal physical activities， but also a basic biomarker for the the assessment of health status. Previous studies related to RAR have been primarily conducted in animal models， especially the non-primate animals， such as C. elegans， drosophila and rodents， etc. With the development of science and technology and digital technology， clinical trials related to RAR can be carried out. In this article， clinical research progress on RAR in the neurodegenerative diseases was reviewed. The application of objective methods including ActiGraph was introduced. The research status of RAR in patients with neurodegenerative diseases was mainly described.

【Key words】Rest-activity rhythm;Neurodegenerative disease;ActiGraph

由于地球在太陽系的運行特點，形成了自然界24 h的晝夜更替。經過不斷地適應和進化，生活在地球上的各類生物的生命活動多以24 h為周期變動，這一現象被稱為近日節律。靜息-活動節律（RAR）是近日節律系統的重要組成部分，是地球生物維持正常生理活動的基礎，也是評估生物健康狀況的基本標志之一。

一、RAR概述

人類許多行為活動也遵循以24 h為周期的RAR，明顯而規律的RAR的產生是人體內外因素共同作用的結果，也是人類正常生理心理活動的基礎[1-2]。以往研究顯示RAR得以維持有賴于生物鐘調節中樞——下丘腦視交叉上核結構和功能的完整性，正常的RAR是健康人群的標志之一，而RAR紊亂在老年、癡呆人群中往往較為多見[3-4]。隨著現代醫學的進步，對于RAR的深入研究正逐漸成為臨床科研的熱點。

二、RAR測評和主要參數

在科研中，RAR最核心的描述原則為標記靜息期和活動期的時長和相互關系，因此在一定時長范圍內客觀地記錄受試者體力活動以及睡眠過程中的各項參數有助于研究者了解受試者24 h

RAR情況[5]。近20年最為公認的RAR測評工具是基于整體體力活動總量評價的體動記錄儀（ActiGraph），可分為2種獨立的評價方式：改良余弦模式和非參數模式[5-6]。

改良余弦模式的原理是將余弦參數進行Sigmoidal函數換算，由于與血壓、體溫及激素等24 h RAR呈現余弦模式（主要參數包括振幅、中值、峰值和周期等）不同，人類24 h RAR波形更類似于“方形”（square-like）而非“余弦形”（cosine-like），Marler等[7]將余弦模式改良并應用于RAR定量分析的研究。改良余弦模式的主要評價類型包括高度（height）、時相（timing）、波形（shape）和堅固性（robustness）等。其中反映高度的參數包括振幅和中值，反映時相的參數包括活動開始時間（up-mesor）、峰值時間（acrophase）和活動減少時間（down-mesor）。此外改良的余弦模式還涉及2個波形相關的新增參數——α參數和β參數，前者反映活動和靜息時段相對長度的比值大小，后者反映RAR陡度的大小。而反映堅固性的參數為偽F值-統計數字（pseudo F-statistic），該參數越小說明RAR數據擬合度、穩定性及規律性低[5]。

另一種定量評價RAR的方法為非參數模式，由van Someren等[8]于1996年發明。非參數模式并不測評RAR的波形，而是主要通過記錄24 h活動時間相關參數來計算RAR的水平和變異性。這種方法的主要參數包括日間變異指數（IV）和晝夜穩定指數（IS）。IV的定義為一定時長內（通常為7 d）每小時活動變異與總體活動變異的比率， IV升高主要體現RAR的片段化即能衡量RAR變異程度大;IS的定義為24 h內每小時活動變異與總體活動變異的比率，IS升高主要體現RAR的穩定性好即能衡量RAR與授時因子的協調程度高。此外，非參數模式還能測量活動期和靜息期的其他參數，如活動強度最高的連續10 h的活動量平均值（M10）、活動強度最低的連續5 h的活動量平均值（L5）等。

三、正常人群的RAR

盡管RAR節律是人類普遍存在的生理現象，但RAR在不同年齡、性別、種族人群中可能略有差異。例如，美國學者Mitchell等[9]對590名成人（包括多人種、多年齡段和多種教育水平）和58名兒童進行研究，利用非優勢手腕佩戴ActiGraph（GT3X+）加速度計測定連續7晝夜靜息和運動情況，并采用改良余弦模式和非參數模式2種評價方法測評RAR。結果顯示，成人與兒童相比，M10中點日期推后且均值降低，L5中點日期推后且均值降低，存在IS降低和IV升高（即RAR節律性下降）、活動節律振幅降低的情況。而中老年人與年輕人相比，M10中點日期提前，L5中點日期提前，存在IS降低和IV升高（即RAR節律性下降），但不存在活動振幅水平明顯差異。我國學者黃永璐等[10]的研究顯示，RAR在不同性別間差異無顯著性，而在不同年齡段間差異有顯著性;具體表現為與年輕人相比，中老年人IV增高、L5增高。成年人BMI過高可能與RAR振幅降低呈正相關，此外季節性因素也可能引起部分老年人RAR的變化[11-12]。隨著研究的進一步深入，目前有臨床創新性研究提示，多種神經精神疾病患者存在RAR紊亂[5]。例如，Oosterman等[13]發現RAR紊亂與頭顱MRI所見白質高信號密切相關，表現為IS及振幅均與額葉深部白質高信號有關。

四、神經退行性疾病（NDD）患者RAR研究

NDD是一組以原發性神經元變性為基礎的慢性進行性神經系統疾病，主要包括帕金森病（PD）、阿爾茨海默病（AD）、進行性核上性麻痹（PSP）、額顳葉癡呆（FTD）等。隨著我國老齡化高峰的日益臨近，NDD的發病率將會大大增加。世界衛生組織預測，到2040年NDD患者數量將超過癌癥，成為世界人口的第二大死因[14]。NDD發病機制復雜，臨床癥狀各異，致殘、致死率極高，給患者家庭和社會帶來了極大的心理和經濟負擔，但NDD早期起病隱匿，發現率低。近年來的研究顯示，NDD患者存在晝夜節律、日常生活活動能力等方面的障礙，因而NDD的早期發現成為目前神經科學的研究熱點[15-16]。

1. PD患者的RAR研究

PD是一類以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態異常為臨床特點的NDD，起病隱匿，此外PD患者還存在幻覺、認知功能障礙、植物神經功能紊亂、睡眠障礙等非運動癥狀。早于1997年著名的學者van Someren[17]就探討了利用體動記錄儀研究PD患者RAR的可行性。Whitehead等[18]對比了50例PD患者（其中27例存在幻覺，23例無精神癥狀）和29名同齡正常對照者連續5 d

的RAR后發現，相對于正常對照者，PD患者存在活動振幅降低（F = 12.719， P < 0.01）和IV （F = 22.005， P < 0.001）增加;而存在幻覺的PD患者與無幻覺的PD患者相比，IS顯著降低（F = 7.493， P < 0.01），并且存在活動振幅下降（F = 5.804， P < 0.05），提示分析RAR和早期治療幻覺對于PD患者的診治非常重要。Wu等[19]收集并觀察35例早期PD患者，除了利用體動記錄儀連續采集7 ～ 10 d RAR以外，還對被試者的認知功能進行了全面評估，結果顯示PD患者認知功能障礙與RAR有關聯，研究者得出PD患者IS下降與執行功能、視空間和精神運動功能受損有關，但與記憶力減退無關的結論。這一報道提示RAR作為認知功能障礙生物學標志的可能性。Niwa等[20]在一項小樣本研究中發現，PD患者RAR與病程長度（年限）和癥狀嚴重程度（PD統一評分量表總得分及第三部分得分）密切相關。而日本學者Uemura對1129例存在輕微帕金森癥狀的社區老人進行研究發現，體動記錄儀采集RAR結合抑郁評分對于社區老人帕金森癥狀輕重的區分，與傳統的PD統一評分量表總得分無明顯差別，這一結果支持了體動記錄儀分析RAR這一客觀方法作為篩查PD患者工具的可行性。

2. AD患者的RAR研究

AD是另一大類常見的NDD，臨床特點為出現記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙等認知功能障礙，以及人格和行為改變。有研究者發現AD患者與正常對照相比RAR有其特異性，表現為IS降低、L10降低、M5升高[21]。發表于JAMA Neurology雜志的研究顯示，匹茲堡復合物B含量增加以及磷酸化tau蛋白/β淀粉樣蛋白比例升高與189例社區老人體動記錄儀RAR分析中IV的升高密切相關，這一趨勢在男性中尤其明顯[22]。該研究說明RAR片段化可以作為預示AD早期的生物學標志。AD患者RAR紊亂的治療也有較多文獻報道，例如，每日早晨或下午接受1 h > 2500勒克斯光照，為期10周，可以穩定AD患者RAR相位，另外，光照結合褪黑素治療可以增加AD患者RAR振幅和余弦波形擬合度[23-24]。Van Dijk等[25]則發現在未服用膽堿酯酶抑制劑的患者中，為期6周的寬度為100 us雙相脈沖（160 Hz頻率，2 Hz重復率）周圍神經電刺激可以穩定RAR，表現為IS增高。Schreder等[26]則認為為期6周的經皮神經電刺激治療相較于安慰劑可以使AD中期患者IS增加、IV減少、相對振幅增加，因此對RAR紊亂有治療作用。

3.其他NDD患者的RAR研究

近年來也有關于其他類型NDD患者RAR節律特點的報道。2016年，Walsh等[27]利用體動記錄儀連續觀察17例PSP患者和17名正常對照者14 d的RAR，發現與正常對照者相比，PSP患者活動時間（active mesor）節律縮短、振幅降低、堅固性（偽F值）減小、相對振幅降低、IS降低，而IV增高（P均< 0.05）。并且RAR紊亂與病情嚴重程度密切相關。Harper等[21]發現相較于正常老年人，FTD患者日間活動減少、M10水平減少，并且出現IS減少、IV增加。

4. NDD RAR紊亂的受損機制

如前所述，維持RAR的解剖學基礎在于下丘腦視交叉上核區，具體來說，是視交叉上核區所包含的大量表達血管活性腸肽和精氨酸加壓素的神經元[28]。Abrahamson等（2006年）的研究顯示，背側視交叉上核區可以通過神經投射到下室旁區來控制RAR。

正常RAR的維持被認為是內外因素共同作用的結果。Liu等（2000年）的研究顯示NDD患者SCN區結構和功能受損，被認為是RAR紊亂最主要的原因。此外，近年來的臨床研究也顯示，額葉深部白質纖維束受損以及腦網絡結構的破壞也同樣會影響RAR的維持，這可能為尋找NDD患者出現RAR紊亂原因提供新的思路[13]。而最近Roh等（2020年）的一篇研究顯示，β淀粉樣蛋白在皮層的沉積可以造成早期AD患者的RAR紊亂。另一方面，隨著病情的進展，NDD患者的日常活動能力下降較為明顯，體力活動的降低是RAR難以維持的重要外部因素。

五、結 語

大量的研究證實RAR的變化可能與AD患者早期認知功能障礙相關，而在PD患者中RAR的特征改變也與其病變嚴重程度密切相關。隨著科技的進步和數字技術的普及，利用體動記錄儀進行RAR測定無疑是一種經濟、客觀的方法，而且患者的依從性較高。大量的研究提示RAR分析可以作為早期發現NDD的工具，或作為NDD患者認知、情感等癥狀評價的標志，值得在未來的臨床研究中推廣。總之，越來越多的研究提示RAR的改變可能是NDD患者的臨床特征之一，可以為NDD這一大類起病隱匿、病情復雜的疾病提供新的研究依據。

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（收稿日期：2020-11-16）

（本文編輯：洪悅民）