DEB-TACE聯合侖伐替尼治療晚期肝細胞癌的療效和安全性

傅云霞 徐梓寧 黃敬君 郭永建 黃文藪 朱康順

50%～75%的 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者就診時被診斷為晚期，表現為體力狀況評分1～2分、血管浸潤或肝外遠處轉移等，即巴塞羅那分期指南（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）中的C期患者[1]。雖然口服多激酶抑制劑索拉非尼單藥已顯示出對晚期HCC患者的生存獲益，但其生存時間較安慰劑組提高僅3個月左右[2-3]。在亞洲的臨床實踐中，經肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和索拉非尼的聯合治療已得到廣泛推薦，但聯合治療的效果仍十分有限[4-7]。

載藥微球（drug-eluting bead，DEB）應用在TACE（DEB-TACE）治療HCC中，顯示出比傳統碘油TACE（cTACE）較多的治療優勢[8]。我們的研究[9]和一些研究[10-11]顯示出DEB-TACE比cTACE可獲得較高的抑瘤率，而且患者有較好的耐受性。侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑，靶向血管內皮生長因子（VEGF）受體1-3、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1-4、血小板源性生長因子受體 α（PDGFα）等[12]。REFLECT Ⅲ期臨床試驗表明，侖伐替尼在無進展生存期、客觀緩解率、疾病控制率方面均顯著優于索拉非尼，已成為晚期HCC的一線治療[13]。TACE可誘導缺氧并升高HCC組織中VEGF的水平，這可能是TACE術后腫瘤生長、進展和轉移的驅動因素[14]。侖伐替尼可能抑制DEBTACE后的腫瘤血管增生和腫瘤細胞增殖，DEBTACE和侖伐替尼的聯合治療可能是晚期HCC患者的有效治療策略。而迄今為止，尚無相關DEBTACE聯合侖伐替尼治療HCC的臨床研究報道。本研究旨在評估DEB-TACE聯合侖伐替尼治療晚期HCC患者的近期臨床療效和安全性。

資料與方法

一、一般資料

我們對2018年11月至2019年12月在我院接受DEB-TACE聯合侖伐替尼治療不可切除晚期HCC患者的病例資料進行了回顧性分析。根據中國原發性肝癌診療規范，所有HCC患者經過組織病理學或臨床診斷確診[15]，按照BCLC分期指南所有患者均為BCLC C期[16]。

本研究納入標準如下：（1）年齡18～75歲；（2）BCLC C期疾病；（3）美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～1分；（4）Child-Pugh A級或B級。患者的排除標準如下：（1）門靜脈主干癌栓無側支靜脈形成者；（2）Child-Pugh C級患者；（3）接受過索拉非尼治療、TACE或125I粒子植入者；（4）合并其他惡性腫瘤或有其他惡性腫瘤病史者；（5）有嚴重合并癥，包括嚴重的心臟或腎臟功能不全或有嚴重凝血功能障礙（凝血酶原時間≥ 18 s或血小板計數＜ 50×109/L）；（6）天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶或堿性磷酸酶水平超過正常范圍的5倍，血清白蛋白水平＜ 28 g/L，或總膽紅素水平＞ 3.0 mg/dL；（7）隨訪時間少于3個月。

二、治療方法

（一）DEB-TACE方法

采用Seldinger技術，局部消毒麻醉后，經皮右側股動脈穿刺插管，必要時穿刺左側股動脈或左側肱動脈。通過5 F血管鞘置入5 F RH導管，在DSA引導下行腹腔動脈、腸系膜上動脈造影，了解腫瘤血供、大小、數量、是否存在肝動脈-門靜脈/肝靜脈瘺等。隨后，以微導管（2.7 F）超選擇性插管至腫瘤各供血動脈支。所有D-TACE均采用粒徑為100～300 μm的載藥微球（Callisphere，江蘇恒瑞醫藥有限公司）。術前于2 mL/支規格的載藥微球中負載60 mg的表柔比星（THP，浙江海正藥業股份有限公司）。加載時間至少30 min，加載過程中，定時輕度震蕩，以防止微球積聚，使藥物充分加載。負載THP的載藥微球在術中與非離子型造影劑（體積比為1∶4）混合應用。栓塞時，在透視下將載藥微球與造影劑的混合物緩慢地注入各腫瘤供血動脈支，栓塞過程中避開膽囊動脈，避免因灌注微球的速度過快而導致返流性誤栓。如因腫瘤體積大，2 mL的載藥微球不能達到腫瘤供血動脈的完全栓塞，以 100～300 μm、300～500 μm 空白微球（8sphere，江蘇恒瑞醫藥有限公司）及PVA顆粒（300～500 μm，Cook）行補充栓塞，以達到靶血管血流淤滯為止。對較大的肝動脈-門靜脈分流患者，可先用較大粒徑的空白微球或PVA顆粒栓塞。對腫瘤負荷較大，也可以考慮分次進行D-TACE治療。

（二）侖伐替尼給藥

在首次DEB-TACE后3～5 d開始口服侖伐替尼，劑量為12 mg/d（體重≥ 60 kg者）或8 mg/d（體重＜ 60 kg者），此后患者持續服用侖伐替尼。侖伐替尼劑量減少或終止是基于其毒性決定。按照不良事件標準NCI-CTCAE 4.03版[17]進行評定。對于3級或4級不良事件，或減少侖伐替尼劑量（至8 mg/d和4 mg/d，或每隔一天4 mg），或者按照原劑量不變經對癥治療不良反應好轉者。如果每隔一天減少至4 mg劑量后，仍持續出現無法忍受的不良事件，則停用侖伐替尼治療。

三、隨訪與評價

DEB-TACE治療后，所有患者均需在4～6周內隨訪。每次隨訪包括詳細記錄病史、體格檢查、實驗室檢查、腹部增強CT或MRI檢查以及胸部CT平掃。 實驗室檢查包括血常規、肝腎功能、血液生化、凝血酶原時間、甲胎蛋白、甲狀腺功能檢查和尿常規、大便常規等。對CT或MRI檢查提示肝內殘留腫瘤或復發的患者，經過科內討論決定是否再次進行DEB-TACE治療。再次DEB-TACE的指針是：肝功能Child-Pugh分級為A級或B級，ECOG評分為0或1，凝血酶原時間＜ 18 s，血小板計數≥50×109/L。

記錄治療后1個月內發生的與DEB-TACE有關的不良事件。栓塞后綜合征（腹痛，無任何感染灶的發熱，惡心和嘔吐）是預期的，因此未予以記錄。監測與侖伐替尼相關的不良事件，直到停用侖伐替尼后的4周。不良事件的評估采用NCICTCAE 4.03版標準[17]。

根據改良的實體瘤療效評估標準（modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST）[18]評估療效。依據增強CT或MRI檢查結果，將腫瘤的治療效果分為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病穩定（stable disease，SD）或病情進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）定義為達到CR及PR患者數與患者總數的百分比。疾病控制率（disease control rate，DCR）定義為達到CR、PR及SD的患者數與患者總數的百分比。所有治療療效評估均由兩名分別在腹部影像方面有10年經驗以上的影像診斷醫生獨立評估，二者診斷結果不一致時由二者協商得出結果。

我們還進一步分析了患者的無疾病進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）：PFS指從首次DEB-TACE手術到確診為疾病進展或死亡之日的時間；OS指從首次DEBTACE手術到患者死亡的時間。

四、統計學分析

使用Kaplan-Meier方法評估PFS和OS，并使用對數秩檢驗進行比較。對OS的預后因素進行單因素分析，并使用對數秩檢驗進行評估。在單變量分析中將P ＜ 0.10的變量輸入多變量分析。使用Cox比例風險回歸模型對OS的預后因素進行多變量分析，計算OS的風險比及其95%CI。所有統計檢驗均為雙側檢驗，并且P ＜ 0.05認為具有統計學意義。所有統計分析均使用SPSS Statistics版本19.0（SPSS，Chicago，Ⅱ）進行。

結 果

一、研究人群

共58例不可切除的晚期HCC患者接受了DEB-TACE聯合侖伐替尼治療。 其中，15位患者符合排除標準予以排除，最后43例患者納入本研究（圖1）。43例患者中，男性為39例（90.7%），女性4例；中位年齡為49歲（27～73歲）；28例患者為Child-Pugh A級（65.1%） （表1）；28例患者（65.1%）發生門靜脈或肝靜脈侵犯，20例患者（46.5%）發生肝外轉移。

圖1 患者流程圖

表1 患者的基線特征[n（%）]

中位隨訪時間為13.0個月（3.0～27.0個月）；患者平均接受2.6次（2～4次）DEB-TACE；侖伐替尼的中位給藥時間為12.5個月（3.0～27.0個月）。

二、安全性

41例（95.3%）患者發生不良事件，其中14例（32.6%）患者發生3級不良事件，無4級或5級不良事件。19例（44.2%）患者發生與DEB-TACE相關的不良事件（表2）。其中，只有1例（2.3%）發生肝膿腫，為3級不良事件，通過經皮經肝膿腫引流術，第14天緩解出院。

表2 與DEB-TACE相關的不良事件（n = 43）

39例（90.7%）患者發生與侖伐替尼相關的不良事件（表3），其中最常見的不良事件是體重減輕、腹瀉和高血壓。13例（30.2%）患者發生了3級不良事件，其中5例患者經對癥治療不良反應得到緩解，侖伐替尼按照原劑量不變；7例通過侖伐替尼劑量減量不良反應得到緩解；1例患者接受了停藥。最常見的3級不良事件是高血壓（20%）。侖伐替尼開始治療后，出現侖伐替尼相關不良事件的中位時間為 15（2～153）d。

表3 與侖伐替尼相關的不良事件（n = 43）

三、近期治療效果

表4總結了腫瘤的治療效果，CR、PR、SD和PD分別為2例（4.7%）、28例（65.1%）、8 （18.6%）和5例（11.6%）患者。ORR和DCR分別為69.7%和88.4%。在5例PD患者中，有2例發現肝內新腫瘤，1例發生了肝外轉移，1例肝內腫瘤增大同時發生肝外轉移，1例發現肝外轉移灶增大和新肝外轉移灶。

表4 DEB-TACE聯合侖伐替尼治療晚期肝細胞癌的治療效果

四、無疾病進展生存期和生存期

在隨訪期間，33例（76.7%）患者發生了疾病進展。29例（67.4%）患者死亡，包括26例死于腫瘤進展，2例死于肝衰竭，1例死于上消化道出血。中位PFS和中位OS分別為7.0個月（95%CI：5.4～8.6個月）和15.0個月（95%CI：11.3～18.7個月）（圖 2、3）。

圖2 DEB-TACE聯合侖伐替尼治療晚期肝細胞癌患者的無進展生存期（PFS）Kaplan-Meier曲線

圖3 DEB-TACE聯合侖伐替尼治療晚期肝細胞癌患者的總生存（OS）Kaplan-Meier曲線

根據單因素分析結果，腹水（P= 0.023）和肝外轉移（P= 0.023）為多變量分析的候選因素（表5）。 經多因素分析，腹水（HR= 2.890，95%CI： 1.018～8.199；P= 0.046）和肝外轉移（HR= 2.267， 95%CI：1.044～4.923；P= 0.039）是 OS 的獨立預后因素（表6）。

表5 OS預后因素的單變量分析

表6 OS預后因素的多變量分析

討 論

本研究結果表明，DEB-TACE聯合侖伐替尼是治療晚期HCC的可行方法，中位PFS和OS分別達到7.0個月和15.0個月，這明顯高于單獨cTACE或cTACE聯合索拉非尼的PFS（2.5～6.0個月）[4,7,19-20]和OS（6.0～12.5個月）[4,7,20-21]。在REFLECT研究中[13]，雖然侖伐替尼單藥治療不可切除HCC的中位PFS 達到7.3個月，中位OS達到13.6個月，但該研究排除了Child-Pugh B級和C級、門靜脈主干癌栓以及腫瘤負荷超過50%肝臟的患者，而且包含BCLC B期的患者占到22%，這些都是影響生存的重要預后因素。而本研究中，79.9%的患者有多于3個肝外轉移灶，30%的患者為Child-Pugh B級。這些較差的基線資料限制了本研究中PFS和OS的進一步提高，即使如此，本研究中位PFS和OS分別達到了7.0個月和15.0個月，說明了DEB-TACE提高了侖伐替尼的療效，也顯示出局部治療聯合全身治療的重要性。

本研究治療的ORR（69.7%）和DCR（88.4%）高于REFLECT研究[13]中報告的接受侖伐替尼單藥治療的患者（ORR，40.6%；DCR，73.8%），也高于以前研究中的cTACE聯合索拉非尼治療晚期HCC患 者（ORR，11.6%～28.3%；DCR，57%～69.5%）[4,7]。在隨機PRECISION V研究中，與cTACE相比，DEB-TACE可以顯著改善晚期HCC患者的治療效果（Child-Pugh B級，雙肺疾病和復發性疾病）[10]。然而，在DEB-TACE之后，殘留的腫瘤組織和供血血管促進了局部腫瘤的復發。侖伐替尼同時抑制與VEGFR和FGFR相關的腫瘤血管生成以及癌細胞增殖和生長信號的相關因素，而索拉非尼則主要具有抗血管生成作用[22]。本研究中觀察到的相對較高的應答率可能與侖伐替尼的作用有關。

本研究中肝外轉移是OS的預后因素，一般認為肝外轉移代表了腫瘤更具侵襲性和惡性進展[23]，并且對治療的抵抗[24]。本研究的聯合治療，一方面DEB-TACE聯合侖伐替尼對肝內腫瘤的控制，而肝外轉移只能依靠侖伐替尼的系統治療。本研究中腹水是另一獨立預后因素，腹水通常代表患者肝功能失代償或者因為門靜脈阻塞導致的門靜脈高壓，在既往局部治療聯合全身治療的研究中，腹水也是患者生存的預后指標[25-26]，與本研究的結果一致。

本研究中，大血管侵犯的患者中位生存期達到14個月，與無大血管侵犯患者的15個月無明顯差異。一般認為大血管侵犯代表患者預后差，對TACE的敏感性差并且有較高的腫瘤擴散危險[27]。對TACE的有效率差可能與癌栓的動脈血供差以及合并較高的肝動脈-門靜脈瘺有關，據報道門靜脈癌栓患者合并肝動脈-門靜脈瘺的發生率達到28.8%～63.2%[28]。而傳統的碘化油栓塞，栓塞劑可能通過分流道至門靜脈分支導致肝梗死。本研究中我們應用300～500 μm的PVA顆粒進行瘺口的栓塞，并且超選擇性插管到門靜脈癌栓的滋養動脈進行DEB-TACE。與cTACE比較，DEB-TACE對癌栓的治療效果更好，一方面對癌栓的滋養血管進行栓塞作用，另一方面可以釋放化療藥進入到癌栓[8]。有研究報道DEB-TACE可引起癌栓壞死[29]，組織學標本也顯示微球可以進入癌栓，而對正常肝組織損傷小。因此，DEB-TACE對合并有門靜脈癌栓的肝癌是有效的，而侖伐替尼還可能通過其強大的抗血管生成活性和直接的抗腫瘤作用在控制門靜脈癌栓和抑制腫瘤擴散中發揮重要作用。在REFLECT研究大血管侵犯亞組分析患者中，侖伐替尼比索拉非尼有更顯著的治療效果[13]。Takeda等[30]報道，對TACE抵抗的患者侖伐替尼可引起癌栓的持續壞死。因此，我們認為DEB-TACE聯合侖伐替尼可能有效地控制大血管侵犯的肝癌，但這需要進一步隨機對照研究證實。

本研究結果表明，DEB-TACE聯合侖伐替尼治療晚期HCC是可以耐受的。15例（34.8%）患者發生了侖伐替尼中斷、劑量減少或停藥的不良事件，這與TACE聯合索拉非尼的觀察結果（35%）相當[7]。此外，我們的結果表明，DEB-TACE聯合侖伐替尼對Child-Pugh B級患者是安全的，而這些患者在REFLECT研究中被排除在外[13]。在我們的研究中，與侖伐替尼相關的3級不良事件的發生率為30.2%，低于REFLECT研究中報道的發生率（57%）[13]；高血壓是與侖伐替尼治療相關的最常見的3級不良事件，通常可以使用降壓藥（例如鈣通道阻滯劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑）來控制。另外，與REFLECT研究中接受索拉非尼的患者相比，本研究中接受侖伐替尼的患者發生手足皮膚反應的病例更少，而高血壓和甲狀腺功能減退的病例更多[13]。在我們的研究中，發生手足皮膚反應的14例（32.6%）患者均被歸為輕度事件，未導致劑量中斷或減少。相比之下，既往接受索拉非尼治療的患者的報告中，手足皮膚反應更為普遍（52%～80%），并導致約11%的病例索拉非尼減少劑量[7]。

本研究的局限體現在：首先，盡管數據是前瞻性收集的，但分析是回顧性的，并且根據主管醫生或患者的偏好來確定患者的治療選擇，這可能導致我們研究人群的選擇偏向；其次，樣本量相對較小；第三，該研究是單臂研究，無對照組設計。

總之，對于BCLC C期HCC患者，DEB-TACE聯合侖伐替尼的組合是一種安全可行的治療方法。這些患者獲得了良好的ORR、PFS和OS。但是，仍需要有前瞻性隨機對照試驗來證實結論。