含貝達喹啉方案治療耐多藥結核病的研究進展

廖偉明 付亮 鄧國防 袁小亮

據世界衛生組織[1]估計，2019年全球新增近50萬例耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者，其中20.1%同時對氟喹諾酮類藥品耐藥。中國MDR-TB 負擔位居全球第三位，但MDR-TB治愈率僅為54%[1]，故MDR-TB的治療是我國乃至全球結核病控制的難點與挑戰。

貝達喹啉(bedaquiline)是自1971年以來第一個批準上市的新型抗結核藥品。世界衛生組織[2]2020年發布的《耐藥結核病治療整合指南》，中國防癆協會[3]2019年發布的《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》，以及中華醫學會結核病學分會[4]發布的《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》均將貝達喹啉作為A組藥物。貝達喹啉于2020年1月進入中國市場，使用時間較短，為更合理地使用目前在國內市場唯一能獲得的新藥，筆者就貝達喹啉相關臨床應用與研究進展進行綜述。

一、貝達喹啉的分子結構和抗結核分枝桿菌的作用機制

貝達喹啉曾稱為TMC-207和R207910，化學名稱為(1R，2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-(二甲基氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇化合物和富馬酸(1∶1)；分子式為C32H31BrN2O2·C4H4O4，相對分子質量為671 580[5]。貝達喹啉是二芳基喹啉類的代表藥品，通過抑制結核分枝桿菌的三磷酸腺苷(ATP)合成酶而發揮抗結核分枝桿菌的作用[6]。貝達喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基C相結合，影響ATP合成酶質子泵的活性，導致ATP合成受阻，從而阻止結核分枝桿菌中的ATP能量供應，發揮抗菌及殺菌作用[7-8]。由于作用機制不同，貝達喹啉與傳統的抗結核藥品無交叉耐藥性，并對敏感菌株、耐藥菌株及休眠菌均具有較強的抗菌活性。

二、貝達喹啉治療MDR-TB的地位變遷

貝達喹啉于2012年被美國食品藥品監督管理局批準用于治療MDR-TB。美國疾病預防控制中心和世界衛生組織相繼發布了有關其使用的指南，當不能另外提供有效的治療方案時，貝達喹啉可作為MDR-TB聯合治療的一部分[9-10]。南非從2013年開始應用貝達喹啉，目前關于貝達喹啉的大部分研究數據都來自南非，這些研究數據為世界衛生組織指南的更新變化提供了支持[11]。2018年，Ahmad等[12]對個體患者數據(IPD)進行Meta分析，證實了貝達喹啉的有效性和安全性。世界衛生組織2018年、2019年和2020年發布的全球結核病報告均將貝達喹啉作為治療MDR-TB的A組首選藥品之一[1, 13-14]。

三、含貝達喹啉方案治療MDR-TB的臨床應用

1.含貝達喹啉方案在長程MDR-TB或RR-TB方案中的應用：2018年，Lancet發表了一項Meta分析，作者篩選了2009年1月1日至2016年4月30日Medline、Embase和Cochrane Library數據庫內觀察性和試驗性應用貝達喹啉治療MDR-TB的文章，來自25個國家的50個研究共12 030例患者入選。結果顯示，貝達喹啉可降低治療失敗和復發的風險，調整后的優勢比為0.10(95%CI：0.05～0.14)；死亡風險調整后的優勢比為-0.14(95%CI：-0.19～-0.10)[12]，這表明含有貝達喹啉的方案可提高治療成功率，降低病死率，從而奠定其在治療MDR-TB或RR-TB中的優勢地位。

2.含貝達喹啉方案在短程MDR-TB或RR-TB治療中的應用：目前全球有數個含貝達喹啉的短程治療方案正在入組中[15]。世界衛生組織[16]根據南非結核病項目的數據對含貝達喹啉的全口服短程化療方案進行評估。南非的方案為4～6 Bdq-Lfx/Mfx-Eto-EMB-PZA-INHh-Cfz/5 Lfx/Mfx-Cfz-PZA-EMB(Bdq：貝達喹啉；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Eto：乙硫異煙胺；EMB：乙胺丁醇；PZA：吡嗪酰胺；INHh：高劑量異煙肼；Cfz：氯法齊明)。結果顯示，貝達喹啉替代注射劑的短程抗結核方案可明顯改善MDR-TB或RR-TB 患者的治療成功率，并明顯降低失訪率，上述方案適用于既往未暴露于二線藥物且已證實對氟喹諾酮類藥品敏感的患者。無論患者是否存在HIV感染，治療結局相似。但由于數據缺乏，仍需在試驗性研究條件下對上述方案的療效、安全性和耐受性進行及時評估。而且時間尚短，此方案并未開始廣泛應用。

總之，世界衛生組織[2]2020年發布的《耐藥結核病整合指南》推薦使用含貝達喹啉的3種方案治療MDR-TB：(1)治療MDR/RR-TB含貝達喹啉全口服短程方案；(2)治療MDR/RR-TB的個體化、長程方案；(3)治療準廣泛耐藥結核病(pre-XDR-TB；由符合MDR/RR-TB定義、同時對任意氟喹諾酮類藥物耐藥的結核分枝桿菌菌株引起的結核病)的BPaL方案(由貝達喹啉、普瑞馬尼和利奈唑胺組成的3種藥品聯合治療方案)。個體化長程方案適用性最廣，而對于確診的、符合特定條件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二線抗結核藥品治療不超過1個月；可以排除對氟喹諾酮類藥品耐藥的患者；沒有播散性結核病；沒有嚴重肺外結核病)，建議治療方案為9～12個月含貝達喹啉全口服方案(條件性推薦，證據質量極低)[17-18]，即對于符合特定條件的MDR/RR-TB，推薦采用含貝達喹啉的全口服方案替代原來的含注射劑標準短程方案[19]。短程治療方案是MDR/RR-TB未來的治療趨勢，目前正在進行的MDR/RR-TB臨床試驗大多為含貝達喹啉的6～9個月全口服方案[19]。

四、含貝達喹啉治療方案的臨床試驗研究進展

(一)國際上含貝達喹啉方案的臨床試驗

1. STREAM：STREAM研究第一階段是一項Ⅲ期、隨機、多中心、非劣效性試驗，在埃塞俄比亞、南非、越南和蒙古開展，比較了標準的9～11個月的MDR-TB短程治療方案和18～24個月的長程方案(世界衛生組織批準使用的MDR-TB治療方案)。最終的試驗結果表明，短程治療方案在有效性及安全性方面并不劣于長程治療方案[20]。但是，該方案的局限性在于，需排除氟喹諾酮類藥品和吡嗪酰胺的耐藥性。

STREAM研究的第二階段(STREAM Ⅱ)自2016年開始招募受試者，試驗組將貝達喹啉替換短程方案內的二線注射劑，對照組為含二線注射劑的短程治療方案，比較兩個方案的有效性、安全性和成本。到2020年1月停止招募，共納入588例MDR-TB患者[21]。研究的初步結論將會在2021年7月發布。

2. NiX-TB：結核病聯盟(TB Alliance)針對廣泛耐藥結核病(XDR-TB)患者或患者不能耐受治療或MDR-TB治療無效的患者，進行了Nix-TB研究。該研究在南非納入109例患者。使用BPaL方案治療6～9個月，發現治療成功率高達90%，世界衛生組織將NiX-TB研究數據集與來自38個國家55個研究或中心的IPD進行匹配對照，最終以白俄羅斯、印度、法國等國家456例含貝達喹啉和利奈唑胺作為長程治療方案的患者數據確立為對照組(按氟喹諾酮類藥品耐藥狀態和HIV狀態進行匹配)，對比Nix-TB和IPD數據后發現，BPaL方案組治療成功率提高，但是治療成功率并未達到明顯的統計學差異標準，同時指南制定小組對BPaL方案安全性存在一定顧慮，尤其是其存在生殖毒性，且研究設計存在局限性，以及證據的總體質量較低。基于以上原因，指南推薦BPaL方案可在實施性研究的條件下使用，即對于無法根據世界衛生組織現有推薦藥品組成有效治療方案的個別患者，根據當地倫理標準委員會審核通過后，BPaL方案可能被視為最后的治療手段[22]。無論如何，BPaL方案具有用藥少、療程短、全口服和方便患者管理等特點，是MDR/XDR-TB治療的重大突破。

3. NeXT：NeXT研究是一項Ⅲ期臨床試驗，評估了貝達喹啉、乙硫異煙胺或大劑量異煙肼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺組成的6～9個月無注射劑方案治療MDR-TB患者的療效，并與21～24個月吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、特立齊酮、莫西沙星、卡那霉素方案進行比較[23]。此試驗正在南非開展，計劃于2021年6月完成。

4. TB-PRACTECAL：TB-PRACTECAL研究為無國界醫生在全球多中心開展的隨機對照Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗，以世界衛生組織推薦的MDR/XDR-TB標準化療方案為對照，用以評價含貝達喹啉和普瑞馬尼的三組6個月短程化療方案治療耐多藥肺結核(含XDR-TB)的安全性和有效性，該研究計劃納入患者630例。主要結局包括8周的痰菌陰轉率，以及不良結局的發展(治療失敗或復發、死亡、中止或在72周的隨訪期內失訪)[24]。該試驗正在白俄羅斯、南非和烏茲別克斯坦進行。計劃于2021年4月完成。

5. endTB：endTB研究是無國界醫生正在全球多中心開展的隨機對照的非劣效性研究。該研究主要針對氟喹諾酮類藥品敏感、利福平耐藥或MDR-TB患者，計劃納入患者750例，比較五組9個月的全口服短程治療方案是否非劣于常規標準化治療方案。這五組試驗方案共同點為均包含氟喹諾酮類藥品和吡嗪酰胺、至少由3種可被認為有效的藥品組成(既往未使用過或入組篩查時未發現耐藥)、各方案至少包括貝達喹啉或德拉馬尼任意一種，預計2021年6月完成[25]。endTB研究有部分階段性成果已經發表，帶來了有益經驗，如某些地區即使沒有注冊，也有可能進口抗結核藥物；強調良好的臨床監測比藥物警戒性報告更為重要；臨床醫生應該推廣使用新藥和老藥新用；收集數據以產生科學證據需要財政和人力資源保障；試點項目可以推動國家擴大研究規模等[26]。無國界醫生組織的另一項研究——endTB-Q，是一項隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，評估了2種短程全口服方案治療對氟喹諾酮類藥品耐藥MDR-TB患者的有效性和安全性，試驗組為貝達喹啉、利奈唑胺、德拉馬尼、氯法齊明組成的療程為24～39周的治療方案，對照組為世界衛生組織最新指南推薦的短程方案[27]。該方案預計2020年12月完成。

6. SimpliciTB：SimpliciTB 研究是TB Alliance組織的一項以藥物敏感性結核病(drug sensitive tuberculosis，DS-TB)患者或MDR-TB患者為目標人群的Ⅲ期臨床試驗，治療方案為貝達喹啉、普瑞瑪尼、莫西沙星、吡嗪酰胺，對DS-TB的療程為4個月(對照組為標準的2H-R-Z-E/4H-R方案)，對MDR-TB療程為6個月(無對照組)。該研究主要終點為2個月培養陰轉率，次要終點為治療完成后6個月的治愈率，預計2022年9月完成[28]。TB Alliance在前期的一項Ⅱb期研究表明，MDR-TB 患者2個月培養陰轉率幾乎達到了100%[29]。

7. BEAT TB：BEAT TB研究是一項正在南非開展的Ⅲ期試驗研究項目，它的目標是減少耐藥結核病患者的不良反應，縮短療程，評估6個月MDR-TB口服方案(由貝達喹啉、德拉馬尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和氯法齊明組成)與南非國家標準治療方案(即9個月治療方案，由貝達喹啉、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利奈唑胺、氯法齊明、左氧氟沙星組成)相比的安全性和有效性[30]。預計2023年3月完成。

國際上采用貝達喹啉治療MDR-TB的臨床試驗大部分處于研究階段，僅少部分研究發表了階段性成果。具體見表1。

表1 國際耐多藥結核病臨床試驗[21-25, 27-28, 30]

續表1

(二)國內含貝達喹啉方案臨床試驗研究

1. 中國MDR-TB全口服短程方案臨床試驗：該研究由國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市第三人民醫院牽頭，是一項前瞻性、多中心、開放、非隨機、對照試驗，采用“利奈唑胺、莫西沙星、環絲氨酸、氯法齊明、吡嗪酰胺”或“貝達喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星、環絲氨酸”9個月方案。在通過MIC法或全基因組測序檢測到對氟喹諾酮類藥品耐藥或吡嗪酰胺耐藥的情況下，丙硫異煙胺、吡嗪酰胺和大劑量異煙肼將作為替代藥物，且療程延長至12個月[31]。預計2024年5月完成。

2. 全口服短程方案治療氟喹諾酮類藥品敏感MDR-TB的多中心隨機撤藥試驗：該研究為隨機、多中心、平行對照Ⅲ期臨床試驗，由國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市第三人民醫院、復旦大學附屬華山醫院共同牽頭，根據世界衛生組織指南選藥原則制定方案為：貝達喹啉、利奈唑胺、莫西沙星、環絲氨酸，針對其中治療效果良好的患者，開展撤藥隨機對照試驗，探索最佳的、縮短的療程，旨在驗證6個月超短程方案的有效性和安全性非劣于9個月短程方案[32]。預計2024年12月完成。

3. 樹突狀細胞聯合含貝達喹啉的抗結核新方案干預治療難治性MDR-TB患者的Ⅰ期臨床研究：該研究于2020年8月5日在上海市公共衛生臨床中心開展，旨在評估短程抗MDR-TB治療方案對長程化療失敗的MDR-TB患者的臨床療效，以及自體樹突狀細胞體外誘導分化成熟回輸輔助治療MDR-TB的臨床有效性，評估不同組別MDR-TB患者治療前、治療后的T細胞功能變化及基因表觀修飾的變化[33]。預計2023年12月底完成。

4. 貝達喹啉在耐多藥/利福平耐藥肺結核兒童中的安全性及初步有效性試驗研究方案：該研究為Ⅱ期臨床試驗，于2020年6月10日在上海市公共衛生臨床中心開展，旨在研究貝達喹啉在中國耐多藥/利福平耐藥肺結核兒童(≥6歲，<18歲)中的安全性及初步有效性，為后續貝達喹啉治療耐多藥/利福平耐藥肺結核兒童的用藥劑量提供依據[34]。預計2021年12月10日完成。

5. 含貝達喹啉治療MDR-TB短程新方案的多中心隨機對照研究：該研究由首都醫科大學附屬北京胸科醫院主辦，于2019年9月1日開始在全國多個中心開展，為隨機平行對照、Ⅳ期臨床試驗，試驗組中一組為含貝達喹啉和利奈唑胺的9～11個月方案(4～6Mfx-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/5Mfx-Cfz-Cs；Cs：環絲氨酸；Lzd：利奈唑胺)，一組為利奈唑胺替代注射劑的16～18個月短程治療方案(4～6Mfx-Lzd-Cfz-INH-PZA-EMB-Pto/12 Lfx-Cfz-PZA-EMB；INH：異煙肼；Pto：丙硫異煙胺)；對照組干預措施為6Mfx-Am-Cfz-INH-PZA-EMB-Pto/12Mfx-Cfz-PZA-EMB(Am：阿米卡星)，擬組織開展含貝達喹啉的MDR-TB短程治療方案和利奈唑胺替代注射劑的臨床研究，探索適用于中國人群的短程MDR-TB治療新方案的安全性和有效性，為制定中國MDR-TB短程治療方案提供循證醫學依據[35]。預計2023年12月底完成。

五、總結與展望

近年來，多種含貝達喹啉的化療方案治療MDR-TB或XDR-TB均取得了較高的治療成功率，具有良好的安全性，貝達喹啉在臨床上的應用也越來越多。在我國，也有一定的使用經驗，但貝達喹啉和其他藥品的最佳搭配、與新藥的聯合應用、在短程方案中的應用、耐藥的監測和預防、在特殊人群及肺外結核中的應用、超過6個月用藥的有效性及安全性等，仍需進一步研究與探討。應基于我國國情的耐藥基線、耐藥結核病快速檢測技術和藥品供應狀況，探索適宜我國藥物可及性及可承擔水平的、精準化個體化的短程化療方案，探索適用于不同場景的最佳化療方案及綜合治療模式。