金軍教授治療肺癌組方規律的挖掘研究*

葉超雄 林江濤 金 軍

中醫學認為，肺癌屬于中醫“肺積”“咳嗽”“喘促”“息賁”等范疇。是惡性腫瘤中發病率最高的腫瘤之一，在所有腫瘤中病死率位居第一位[1]。中醫藥治療肺癌，通過臨床實踐證明具有提高人體免疫力、減少藥物毒副反應、穩定病灶、延長存活期和提升生存質量的作用，展現了中醫藥防治肺癌的優勢和巨大的發掘空間[2]。金軍教授是廣州中醫藥大學教授，碩士研究生導師，“廣東省優秀中醫臨床人才”“佛山市南海名中醫”，從事中醫教研工作30余年，對肺癌的中醫藥診斷治療有獨到的臨證經驗，求診患者眾多。經驗方“扶正抗癌方”“健脾和胃方”“滋血升白方”擬方精煉，配伍嚴謹，臨床療效確切。筆者通過數據挖掘方法對金軍教授治療肺癌的用藥規律及學術思想進行了分析和探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據收集收集 2019年1 月—2019 年 4月在金軍教授名中醫工作室就診的肺癌患者97例，其中男47例，女50例；年齡 42～80歲，平均 64.1歲。均服用中藥湯劑治療，共錄入處方475首。

正在這時，門口傳來了小孩子的玩鬧聲，他們正在玩捉迷藏游戲。哲學家朝那些孩子們看了看，突然問道：“哈雷德先生，你覺得自己快樂嗎？”哈雷德一皺眉說：“我覺得生活乏味極了，毫無快樂可言，你為什么要這樣問呢？”哲學家沒有直接回答，他提議說：“我們和這些小孩子一起來玩捉迷藏吧！”

1.2 納入標準①經病理學診斷為肺癌，包括非小細胞肺癌及小細胞肺癌；②年齡18～80歲；③患者均服用中藥湯劑治療；④中藥的功效、性味、歸經參照中醫教材《中藥學》[3]，對于未涉及的中藥，則參照《中藥大辭典》[4]。

Western blot結果顯示3個不同序列HPV16 E6 shRNA質粒轉染后PRDM5表達上調見圖3。應用Realtime-PCR檢測3個不同序列HPV16 E6 shRNA質粒轉染后HPV16 E6的表達水平，經3次重復試驗后，發現第3個HPV16 E6 shRNA3干擾HPV16 E6的表達比較穩定，將這一質粒留用進行后續實驗。

3.1 扶正祛邪為治則，重在益氣養陰、補益肺脾肺癌的發生發展是因虛致積、因積愈虛不斷變化的過程，治則當以扶正為主。中醫的“固本扶正”，其目的是通過服用具有補益功效的中藥以提高機體抵抗腫瘤的能力。人體免疫功能狀態正常，就可以消滅或抑制癌變細胞的發生和發展。《黃帝內經》云：“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。金軍教授指出，肺癌的中醫治療應以扶正祛邪為治則，扶正重在益氣養陰，補脾益肺，祛邪偏重化痰消積。從表2分析，“四氣”中平、寒性藥均占比34.48%，“五味”中甘、苦味分別占比45.00%與32.50%。中藥性甘、平，有補益、養陰、和中功效，如組方常用的茯苓、枸杞子、羊乳根、五指毛桃、黨參、山藥等均具有補益正氣，養陰生津，提高人體免疫力增強抗病能力的作用。中藥味苦、性寒，具有清熱解毒、通泄、散結功效，如組方常用的浙貝母、石見穿、蛇莓、白花蛇舌草、龍葵、雞內金等，臨床多用于化痰散結消積。從表4分析，藥物關聯支持度最高的藥對茯苓-麥冬、茯苓-雞內金、茯苓-浙貝母、茯苓-石見穿、茯苓-枸杞子，功效均為扶正祛邪為主。提示肺癌中醫治療適以健脾養陰、利水滲濕化痰之藥相結合以消肺臟積滯，這為臨床藥對組合、用藥加減提供借鑒。程曉東等[5]用含有生白術、生黃芪、天冬、北沙參等中藥的扶正方治療Lewis小鼠肺癌。研究發現，組方能消除循環免疫復合物對T細胞免疫功能的抑制、提高紅細胞免疫黏附腫瘤細胞能力等作用，能有效抑制腫瘤細胞的生長、穩定病灶。金軍教授治療肺癌經驗方“扶正抗癌Ⅰ方”(生黃芪、麥冬、北沙參、天冬、茯苓等)與之有異曲同工之妙，說明扶正在腫瘤的中醫治療中是占主導地位的，值得今后在臨床上進一步研究和應用。

1.4 方法將收集的中藥處方提取單味藥物，由專人錄入Microsolft Excel 2016軟件建立數據庫。為確保信息的準確性，由信息藥師協助審核各項數據，運用SPSS 23.0軟件對數據進行藥物使用、四氣五味、歸經頻數分析，運用SPSS Modeler 18.0軟件進行藥物關聯規則分析。

2 結果

3.3 強調用藥平和金軍教授一貫主張，癌癥患者素體虛弱，且以老年人居多，遣方用藥需平和，切不可冒用峻猛之劑，故提倡祛邪重在清熱解毒、化痰散結。從表1分析，清熱解毒多用白花蛇舌草、石見穿、石上柏、龍葵果等，化痰用浙貝母、羊乳根、紫菀、法半夏，消癰散結用炮穿山甲、山慈菇等。而少用、慎用蜈蚣、全蝎、水蛭、土鱉蟲、大黃、三棱、莪術等，此類藥易損傷人體正氣，破壞陰陽平衡，反而不利疾病恢復。

表1 單味藥使用頻次統計表(頻率≥20%)

本研究的局限性在于：所納入的文獻樣本量較小，可能對結果的穩定性產生一定的影響，從而降低檢驗效能，不排除產生選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。并且，所納入的文獻地域范圍較廣（涉及亞洲、歐洲、美洲），各地的研究方法與指標不盡相同，相關差異可能會導致結果偏倚。另外，納入文獻的結局指標有限，且未能對PGA滴眼液的安全性進行分析，故該類藥物對角膜或眼表其他組織的影響尚未完全明確。因此，本研究結論有待大樣本、高質量的RCT加以驗證。

表2 頻率≥20%常用中藥四氣五味分布

表3 30味頻率>20%常用藥物歸經分布

3.2 善用中醫五行相生理論遣方用藥中醫理論認為，脾土為肺金之母，機體水濕運化失常是脾的運化失司所致。此外，腎的氣化功能失常，水不化氣也會導致機體水濕停滯，痰濁內生。肺癌病人免疫功能低下，加之手術及服用放化療藥物均會進一步削弱機體正氣，正虛邪盛更導致疾病進展。中醫通過補脾益腎的治療方法可以達到調節機體細胞的免疫能力和體液免疫功能的目的。現代醫學研究發現，人體腫瘤的發展過程與人體內分泌失常、機體免疫功能低下密切相關，印證了中醫腫瘤治療補脾益腎的重要性。因此，金軍教授臨證特別注重顧護脾、胃、腎之氣，以“調”為主要手段，以達到人體脾氣健運則痰無從生的治療目的。結合治療經驗，肺癌雖病位在肺，但處方大量遣用入脾、胃經藥，如經驗方“扶正抗癌Ⅱ方”，其君藥茯苓、白術，臣藥黨參、五指毛桃、薏苡仁均能益氣健脾以“培土生金”，提高機體正氣。遣入腎經藥何首烏、枸杞子以達“金水相生”。經表1、表3統計分析，藥物歸經主要集中肺、脾、胃經，充分體現中醫“培土生金”的用藥意圖。此外，肺為嬌臟，喜潤惡燥。金軍教授亦常用“潤肺生金”為法，臨證多配伍沙參、麥冬、天冬等滋陰潤肺，益氣生津中藥。以上用藥法則配伍得當，均起到相得益彰之效果。

表4 基于關聯規則的前20位藥對組合 (支持度10%)

3 金軍教授治療肺癌用藥規律

1.3 排除標準①不符合肺癌診斷標準；②患者合并嚴重的心腦血管疾病等，身體狀況差;③病例數據收集不完整。

2.3 基于關聯規則的肺癌組方規律分析關聯規則采用Aprioi算法對475首處方中使用頻次前15位的中藥進行了關聯分析。設置最大前項數為1，最低條件支持度為10，最小規則置信度為70%。得到支持度最高的前五位藥對組合是茯苓-麥冬、茯苓-雞內金、茯苓-浙貝母、茯苓-石見穿、茯苓-枸杞子。見表4。

2.2 藥物性味與歸經分析使用頻率超過20%的中藥“四氣”以平、寒性為主，均占比34.48%。“五味”以甘、苦味居多，分別占比45.00%與32.50%。藥物歸經方面，主要集中肺、脾、胃、肝四經，分別占比23.94%、19.72%、16.90%、15.49%。見表2、表3。

2.1 常用藥物頻次在475首門診處方中，涉及中藥210味，累計使用頻次8746次，使用頻率≥20%的中藥共29味。計算公式為: 使用頻率=頻次/處方數×100%，經統計使用前5位的藥物為茯苓、麥冬、浙貝母、雞內金、枸杞子。見表1。

3.4 用藥具有嶺南特色肺癌患者在臨證中常用黃芪予以健脾補氣，但金軍教授考慮到廣東地區地處嶺南，常年氣溫較高，瀕臨南海雨水充足，在外界環境的影響下，猶易發生濕熱致病。經驗方扶正抗癌Ⅱ方中扶正益氣藥常重用嶺南草藥五爪金龍30 g。五爪金龍俗稱“五指毛桃”“南芪”，主產于嶺南，因其性緩益氣而不作火，補氣而不提氣，扶正而不礙邪，兼能化濕行氣，所以更加適合代替黃芪用于廣東地區的肺癌患者。這一特點相較于現有的扶正抗癌中成藥或其他已報道的方藥更有優勢和具有嶺南地域用藥特色。

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3.5 有針對性使用抗腫瘤活性中草藥現代藥理學研究表明，中藥能調節機體免疫功能、藥物細胞毒作用抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制癌細胞轉移等作用機制起到抗腫瘤作用[6]。在臨床治療工作中，金軍教授會針對性使用抗腫瘤活性中草藥，特別是清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結類藥物，運用得當肺癌患者會取得意想不到的效果。表1分析，常用藥物大部分均具有抗腫瘤活性作用。如用于治療肺癌的中藥白花蛇舌草，有較強的清熱解毒作用，臨床多用于癰腫瘡毒、癌腫，現代研究發現具有較好的抑制肺部腫瘤的藥理作用。高寶安等[7]研究發現，白花蛇舌草的乙醇提取物能夠抑制肺腺癌A459細胞的不斷增殖，抑制機制可能是通過阻滯細胞周期于G1～G0期，下調Bcl-2和上調 Bax的表達，從而誘導細胞凋亡來實現。龍葵果有軟堅消腫散結、祛痰鎮咳功效。金德忠等[8]研究表明，龍葵的提取物成分澳洲茄堿能夠抑制人肺癌細胞株H1299的轉移和機體侵襲，其作用機理可能是通過調控通路PI3K/Akt并調節相關的侵襲蛋白RECK、EMMPRIN、TIMP2和 MMPs表達，同時為澳洲茄堿作用于肺癌的藥理研究提供了實驗支持依據。此外，石見穿也有廣泛的抑制腫瘤活性。Mark Shoemaker 等[9]研究發現，石見穿的水提取物作用于肺癌(A549，LLC)細胞株，其抑制率在+(51%～75%)～++(76%～100%)，數據表明石見穿對肺癌有較強的抑制作用。以上研究，均為金軍教授有針對性地運用中草藥診治肺癌提供現代藥理學依據。

綜上所述，金軍教授論治肺癌的核心思想是以扶正祛邪為治療原則，通過益氣養陰，補益肺脾以提高機體正氣，祛痰消積以祛除機體內痰、濕、積聚。組方重視藥物歸經，用藥平和，以“調”為主要手段，善用嶺南特色藥材和具抗腫瘤活性中草藥以提高治療效果。通過對金軍教授治療肺癌用藥的挖掘分析，可以客觀體現其用藥意圖、治療側重及核心藥物的配伍規律，以此進一步總結用方經驗，為日后肺癌的中醫藥臨床治療提供借鑒和學術傳承。