營養因素在食管癌中的作用研究進展

陳淼　吳嘉惠　譚淑媛　張汝建

【摘要】 食管癌普遍被認為是一種起病隱匿，病情進展較快，預后程度較差的疾病。如何提高食管癌早期防控能力，改善患者預后狀況一直是醫療衛生人員研究重點。營養是生物體進行生命活動所必需攝入的食物成分，在人體物質能量的代謝與轉換、細胞增殖分化、免疫系統的構建以及抑制組織癌變等方面具有重要作用。該文針對營養因素在食管癌發生發展中的作用，在營養攝入水平、維生素、化學及微量元素等方面展開綜述。

【關鍵詞】 食管癌 營養因素 綜述

[Abstract] Esophageal cancer is generally considered to be a disease with hidden onset， rapid progression， and a poor prognosis. How to improve the ability of early esophageal cancer prevention and improve the prognosis of patients has always been the research focus of medical and health personnel. Nutrition is an indispensable food component that organisms must take in for life activities. It plays an important role in the metabolism and conversion of human body energy， cell proliferation and differentiation， the construction of the immune system， and the inhibition of tissue canceration. This article reviews the role of nutritional factors in the development of esophageal cancer and reviews nutritional intake levels， vitamins， chemicals and trace elements.

[Key words] Esophageal cancer Nutritional factors Review

First-authors address： Shandong First Medical University， Taian 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.11.045

食管癌（esophageal cancer，EC）是癌癥死亡的常見原因，全世界范圍內每年新發食管癌患者57.2萬人，同時約有50.9萬人死于食管癌[1-2]。而我國又是世界上食管癌發病率、死亡率較高的國家之一，2014年全國癌癥普查顯示，食管癌發病率為18.85/10萬，高居惡性腫瘤發病率的第五位，死亡率約為14.11/10萬，居惡性腫瘤死亡率第四位[3]。由于起病隱匿，患者在出現癥狀時大多已處于癌癥中晚期，治療效果較差，5年生存率更是低于20%[4]。近年來，隨著科學技術的進步和大量臨床、流行病學研究的開展，越來越多研究成果證實一些營養因素在食管癌的發生發展中具有重要作用，施行一定的措施進行營養干預和有害因素防治對于提高疾病防控能力、改善患者預后尤為重要。

1 營養攝入水平

居民攝入營養水平與文化、經濟、飲食等多方面相關。國內外大量研究證實，居民文化程度低、經濟狀況差可增加罹患食管癌的風險。一項分析食管癌患者發病危險因素的病例對照研究發現：<3 000元的低收入人群的食管癌發病率比收入>3 000元的人群要高[5]。此外，該報道指出以中國成人身體質量指數（body mass index，BMI）為標準，BMI<18.5 kg/m2人群的食管癌患病率明顯高于健康人群。國外亦有報道BMI≥25 kg/m2與食管癌發病具有相關性，且早期營養干預可改善食管癌患者的營養狀況和治療耐受性[6]。由此可見，營養不良或過剩均為胃食管癌的危險因素。但由于食管癌患者多數就診時已為癌癥的中晚期，腫瘤惡病質可導致患者BMI數值降低，從而對試驗結果造成影響。相對應的BMI較高患者可能存在主食、油炸、腌制食品攝入過多，而谷物、水果蔬菜以及優質動物蛋白攝入過低導致營養結構不平衡增加患食管癌的危險性。目前尚未見排除以上因素單獨探究BMI與食管癌發病風險的相關報道。

2 維生素

維生素是一類與碳水化合物等宏量營養素相比，含量較少的微量營養素，對于人體正常生命活動至關重要。在一些食管癌高發區，由于人文、地理環境等因素影響，導致人群對于某種維生素缺乏，而適當在這些特定人群中補充維生素可有效降低疾病的發病率。人體中一些水溶性維生素如葉酸、核黃素等，人體均不能合成，但其卻參與到人體各項生命活動中，如一碳單位的轉運;核酸、蛋白質等大分子物質的合成以及維持細胞的正常分裂和生長。鮑劉莉等[7]通過酶聯免疫吸附對食管癌、癌前病變、正常人三組葉酸含量檢測，發現隨惡變程度增加，葉酸含量減少。國外一項包括葉酸在內的多種營養素與食管癌發病關系的隊列研究表明：低葉酸攝入量增加了食管鱗癌的患病風險[8]。賀宇彤等[9]早些年通過對食管癌高發區患者行營養干預，發現經常食用核黃素強化的碘鹽，能顯著改善食管黏膜癥狀。究其機制可能是核黃素是構成體內致癌物質代謝酶的重要成分，核黃素的缺乏使體內主要還原性物質如谷胱甘肽合成不足，造成機體抗氧化性減弱。而氧化應激與包括腫瘤在內的多種慢性病有關，其最終可造成細胞遺傳穩定性的破壞和細胞與組織的癌變[10]。而低葉酸攝入量會引起DNA低甲基化，當DNA甲基化水平改變時，造成細胞的增殖、凋亡異常，合成修復能力降低，從而增加罹患腫瘤風險[11]。

3 化學、微量元素

與碳、氫等宏量因素相比，微量因素在人體內含量雖少，但卻與身體健康和生長發育密切相關。由于我國領土幅員遼闊，地形地質復雜，微量元素分布不均。近年來隨著生產發展，農業生產中化肥的不合理應用，必須微量元素的缺乏，與部分食管癌高發區的形成具有密切聯系。

3.1 鉬（molybdenum） 鉬在自然界含量較低，且分布不均勻，是細胞內有關電子傳遞、氧化代謝作用酶的重要組成元素，具有一定的防癌抗癌作用，鉬的缺乏可致植物中的亞硝酸鹽還原酶失活，喪失催化作用，造成硝酸銨類化合物的前體硝酸鹽、亞硝酸鹽、二級胺的積聚，從而導致癌癥發生。文獻[12-13]研究發現，鉬還可以作為一種重要的化療增敏劑，特別是在順鉑治療食管癌中，可提高順鉑對癌細胞ECA-109以及食管癌干細胞p75NTR的抑制作用。目前，鉬在我國絕大部分土壤中含量較低，若能通過施加鉬肥等措施改善土地質量，相信在提高農作物產量和質量的同時，也能通過食物鏈的遷移對人體的健康產生積極的作用。

3.2 硒（selenium） 硒在土壤中分布亦明顯不均[14]，我國約有2/3的地區缺硒，而硒作為人體無法自我合成的必需微量元素，只能從外界獲取。硒的缺乏或過剩均可導致多種疾病的發生，如東北的克山病，其中也包括腫瘤的形成。我國早在1985年起在河南省林縣針對補充維生素E和硒開展了一項30 000人的隨機干預試驗，試驗發現：與其他試驗組相比，補硒組人群食管癌死亡率降低17%[15]。硒還參與形成體內多種清除自由基的酶的活性中心，在預防食管癌發生的過程中具有一定的抗氧化作用，使細胞的遺傳和結構功能免受損害[16]。

3.3 鋅（zinc） 生活中的紅肉、牲畜內臟制品、貝類等均是人體攝入鋅的主要來源。Fong等[17]早些年在一項大鼠實驗中按照鋅缺乏程度組建重度、中度、輕度和充足4種大鼠食管模型，在用亞硝胺化合物飼喂16個月后，發現與對照組相比，缺鋅大鼠食管癌發病率明顯增高，且組織病理顯示大鼠食管上皮角化過度和核分裂象增多。其機制可能是鋅的缺乏上調了細胞周期蛋白D1（cyclin D1）、抗凋亡蛋白Bcl-2等基因表達，同時下調p16ink4a、促凋亡蛋白Bax基因表達，從而促進了食管癌細胞增殖，抑制其凋亡[18-19]，證明了鋅對維持上皮細胞正常分化和增殖具有重要作用。鋅的缺乏還可以通過調節非編碼RNA的表達影響食管癌的發展，例如非編碼RNA（如miRNA）[20]。He等[21]在對食管癌細胞的培養中，分別給予富含鋅和缺乏鋅的培養液，觀察發現：鋅缺乏組培養的細胞miRNA表達水平明顯增高，證實了鋅的缺乏誘導癌細胞中miRNA的失調。因此，在某種程度上，鋅有作為評價食管癌患者預后的潛在價值。

3.4 砷（arsenic） 砷及其化合物在治療白血病過程中具有良好的成效，但因口服砷劑具有嚴重的胃腸、肝臟等不良反應，且與皮膚癌、肺癌發病關系密切，導致砷在藥用方面一直受到限制。文獻[22]指出，砷在誘導癌癥細胞分化、凋亡，抑制其惡性增殖等方面具有重要作用。譚立軍等[23]在一項人食管癌增殖抑制試驗中發現，與加用無水乙醇對照組相比，三氧化二砷（As2O3）加藥組的食管癌細胞鏡下表現為生長緩慢，細胞間隙增寬，癌細胞明顯固縮、空泡變和脫落。段紅等[24]發現，食管細胞一旦癌變便具有較強的血管形成能力，而As2O3能有效降低管腔數及管腔長度，通過下調TGF-β1等基因表達來抑制癌細胞異質黏附以及新生血管生成，從而抑制癌細胞的生長和侵襲能力。

3.5 鎘（cadmium） 隨著社會經濟的發展，職業性鎘中毒越發普遍。Lin等[25]在我國南方電子產業發達的潮汕地區研究發現：胃腸道腫瘤患者血中鎘、鉛的中位數分別為2.12 μg/L和60.03 μg/L，遠高于對照組的1.47 μg/L和53.84 μg/L。目前多數學者認為其機制是與鋅化學性質相似的有害元素鎘通過競爭超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的酶活性中心，造成酶活性降低，機體在低SOD狀態下，大量的氧化應激反應可損傷細胞，造成染色體的異常。

3.6 亞硝胺類化合物（nitrosamines） 亞硝酸鹽與二級胺作為亞硝胺的前體物可呈穩定形態廣泛分布于環境中，而亞硝胺是已被廣泛認知的一種強致癌物質。在達到“沖擊量”的情況下，可在很短時間內即可誘發腫瘤[26]。一般情況下，人體可經外源性暴露和內源性合成兩種途徑接觸。在內源性合成途徑中，亞硝酸鹽可在胃液的酸性作用下合成亞硝胺類的化合物，而人體80%的亞硝酸鹽是由唾液腺分泌的硝酸鹽在硝酸鹽還原酶的作用下形成[27]。于世江等[28]早些年研究得出：食管癌高死亡率與體內兩種能力有關，一是亞硝基化合物較高的內源性合成能力;二是還原型維生素C對這種合成的低阻斷能力。在外源性暴露中，有研究指出，在一些食管癌高發病區如河南林縣、河北磁縣等的飲用水中，硝酸鹽的含量明顯高于低發病區[29-30]。這可能與北方地區農藥、化肥的過量應用以及大量焚燒秸稈等造成地表土壤與飲用水氮污染有關。而長期暴露于嚴重氮污染環境中，可使大量的亞硝胺及其前體物通過各種方式進入人體，進而破壞人體的核酸、DNA等遺傳物質，引起細胞結構及功能改變，最終導致食管癌發生[31]。目前，對于如何有效阻斷人體內生合成能力與外源性暴露因素之間的聯系國內外還未達成有效共識。

目前，營養因素與食管癌的關系得到越來越多的重視，但因食管癌發病存在一定地域差異，易受多因素影響，即使在某些以營養缺乏為主要原因的食管癌高發區內，之間也存在一定差異。仍需后續針對不同地區特點，進行更為全面的流行病學調查研究，找出各地區主導因素，進行有針對的干預和防控。

參考文獻

[1] Siegel R L，Miller K D， Jemal A.Cancer statistics，2018[J].CA Cancer J Clin，2018，68（1）：7-30.

[2] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[3]陳萬青，孫可欣，鄭榮壽，等.2014年中國分地區惡性腫瘤發病和死亡分析[J].中國腫瘤，2018，27（1）：1-14.

[4]馬丹，楊帆，廖專，等.中國早期食管癌篩查及內鏡診治專家共識意見精簡版（2014年，北京）[J].中華消化雜志，2015，35（5）：294-299.

[5]李川，周輝，稅明才，等.食管癌高危飲食生活方式調查及危險因素分析 [J].中國腫瘤臨床與康復，2020，27（3）：339-343.

[6] Lakenman P，Ottens-Oussoren K，Witvliet-Van Nierop J，et al.

Handgrip Strength Is Associated with Treatment Modifications during Neoadjuvant Chemoradiation in Patients with Esophageal Cancer[J].Nutrition in Clinical Practice： Official Publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，2017，32（5）：652-657.

[7]鮑劉莉，彭景，黃桂玲，等.血清葉酸和VB2水平與食管癌關系的研究[J].衛生研究，2013，42（3）：451-454.

[8] Q Xiao，N D Freedman，J Ren，et al.Intakes of folate， methionine， vitamin B6， and vitamin B12 with risk of esophageal and gastric cancer in a large cohort study[J].British Journal of Cancer，2014，110（3）：1328-1333.

[9]賀宇彤，李燁，單保恩，等.食管癌高發區核黃素強化鹽干預效果評價[J].中國公共衛生，2009，25（3）：304-305.

[10] Ashoori M， Saedisomeolia A. Riboflavin （vitamin B2） and oxidative stress： a review[J].The British Journal of Nutrition，2014，111（11）：1985-1991.

[11] Gonda T A， Kim Y I， Salas M C，et al.Folic acid increases global DNA methylation and reduces inflammation to prevent Helicobacter-associated gastric cancer in mice[J].Gastroenterology，2012，142（4）：824-833.

[12]蔡中立，丁春萍，冀勝輝，等.鉬對食管癌細胞ECA-109化療增敏及食管癌干細胞p75NTR的抑制[J].中國組織工程研究，2015，19（50）：8084-8089.

[13]李珂，龍輝，王潔蓮，等.鉬對人食管癌細胞ECA-109的化療增敏作用及對食管癌干細胞p75NTR的影響[J].世界華人消化雜志，2012，20（11）：959-963.

[14]師雪，何琪楊.硒預防腫瘤及機制研究進展[J].中國公共衛生，2018，34（6）：934-936.

[15] Qiao Y L，Dawsey S M，Kamangar F，et al.Total and cancer mortality after supplementation with vitamins and minerals： follow-up of the Linxian General Population Nutrition Intervention Trial[J].J Natl Cancer Inst，2009，101（7）：507-518.

[16] Steinbrenner H，Speckmann B，Klotz L O.Selenoproteins： Antioxidant selenoenzymes and beyond[J].Archives of Biochemistry & Biophysics，2016，595：113-119.

[17] Fong L Y，Lee J S，Chan W C，et al.Zinc deficiency and the development of esophageal and forestomach tumors in Sprague-Dawley rats fed precursors of N-nitroso-N-benzylmethylamine[J].J Natl Cancer Inst，1984，72（2）：419-425.

[18] Fong L Y，Ishii H，Nguyen V T，et al.p53 deficiency accelerates induction and progression of esophageal and forestomach tumors in zinc-deficient mice[J].Cancer Res，2003，63（1）：186-195.

[19] Fong L Y，Nguyen V T，Farber J L，et al.Early deregulation of the the p16ink4a-cyclin D1/cyclin-dependent kinase 4-retinoblastoma pathway in cell proliferation-driven esophageal tumorigenesis in zinc-deficient rats[J].Cancer Res，2000，60（16）：4589-4595.

[20] Petrovic N， Ergün S， Isenovic E R.Levels of microRNA Heterogeneity in Cancer Biology[J].Molecular Diagnosis & Therapy，2017，21（5）：511-523.

[21] He Y，Jin J，Wang L，et al.Evaluation of miR-21 and miR-375 as prognostic biomarkers in oesophageal cancer in high-risk areas in China [J].Clinical & Experimental Metastasis，2017，34（1）：73-84.

[22]王艷，王占東.砷劑抗腫瘤作用的研究進展[J].中國臨床醫學，2003，10（1）：111-114.

[23]譚立軍，陳新宇，張嵐，等.DMSO和As2O3對人食管癌細胞增殖的抑制作用[J].上海第二醫科大學學報，1999，19（1）：5-8，37.

[24]段紅，張俊文.三氧化二砷對食管癌細胞侵襲、轉移和血管形成的影響[J].腫瘤，2005，25（2）：132-135.

[25] Lin X，Peng L，Xu X，et al.Connecting gastrointestinal cancer risk to cadmium and lead exposure in the Chaoshan population of Southeast China[J].Environmental Science and Pollution Research International，2018，25（18）：17611-17619.

[26]萬厚民，張應麗.亞硝基化合物與消化道腫瘤研究進展[J].醫學綜述，2004（3）：161-162.

[27] Suzuki H， Iijima K， Scobie G，et al.Nitrate and nitrosative chemistry within Barretts oesophagus during acid reflux[J].Gut，2005，54（11）：1527-1535.

[28]于世江，林昆.氮污染與食管癌N-亞硝基化合物病因研究[J].中外醫療，2008，27（1）：5-6.

[29]楊琰，蔡鶴生，劉存富，等.林州—安陽地區食管癌高發區地下水氮污染及防治措施[J].水文地質工程地質，2002，29（6）：8-11.

[30]張高峰，凌云杉，劉仲.濟南市平陰縣飲用水中重金屬、亞硝酸鹽與食管癌的關系研究[J].預防醫學論壇，2017，23（9）：706-709.

[31] Ghasemi-Kebria F，Joshaghani H，Taheri N S，et al.Aflatoxin contamination of wheat flour and the risk of esophageal cancer in a high risk area in Iran[J].Cancer Epidemiology，2013，37（3）：290-293.

（收稿日期：2020-08-03） （本文編輯：張爽）