中醫藥治療宮頸HPV感染的Meta分析

呂珊珊　付艷萍　伍雪萍　譚玲　劉瓊輝

【摘要】 目的：系統評價中醫藥治療宮頸HPV感染的臨床效果。方法：檢索中國知網數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫及PubMed數據庫，篩選關于中醫藥治療宮頸HPV感染的臨床隨機對照試驗的文獻，根據納入標準及排除標準篩選出相關文獻，應用Cochrane系統評價方法評價文獻質量，使用RevMen 5.3軟件對各研究結果進行Meta分析。結果：共納入11篇隨機對照試驗文獻，共計1 041例宮頸HPV感染患者，其中干預組542例，對照組499例。中醫藥治療宮頸HPV感染的HPV轉陰率[OR=2.35，95%CI（1.21，4.58），Z=2.51，P=0.01]、臨床有效率[OR=4.14，95%CI（2.23，7.70），Z=4.49，P<0.000 01]、中醫證候積分[OR=1.88，95%CI（1.46，2.44），Z=4.84，P<0.000 01]均優于對照組。結論：中醫藥治療宮頸HPV感染有效，在治療HPV轉陰率、臨床效果、中醫癥候改善方面具有一定的優勢。

【關鍵詞】 中醫藥 宮頸HPV感染 Meta分析

[Abstract] Objective： System to evaluate the clinical curative effect of traditional Chinese medicine treatment of cervical HPV infection. Method： China National Knowledge Network （CNKI） database， VIP database， Wanfang database and PubMed database were searched to screen the literatures on clinical randomized controlled trials of TCM treatment of cervical HPV infection， and relevant literatures were screened according to the inclusion criteria and exclusion criteria， and the quality of literatures was evaluated by Cochrane systematic evaluation method， Meta-analysis of the results was performed using RevMen 5.3 software. Result： A total of 11 piece of randomized controlled trials were included in the literature， a total of 1 041 patients with cervical HPV infection， the intervention group 542 cases， the control group 499 cases. The results showed that the HPV negative conversion rate [OR=2.35， 95%CI（1.21， 4.58）， Z=2.51， P=0.01]， clinical effective rate [OR=4.14， 95%CI（2.23， 7.70）， Z=4.49， P<0.000 01] and TCM syndrome score [OR=1.88， 95%CI（1.46， 2.44）， Z=4.84， P<0.000 01] were better than those of the control group. Conclusion： Traditional Chinese medicine is effective in the treatment of cervical HPV infection， in the treatment of HPV negative rate， clinical efficacy， the improvement of traditional Chinese medicine syndrome has a certain advantage.

[Key words] Traditional Chinese medicine Cervical HPV infection Meta analysis

First-authors address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.11.041

HPV感染是一種廣泛流行的性傳播疾病[1]，女性在一生之中有80%的機會發生HPV感染[2-3]，大多數人雖可以在8～10個月自行清除病毒，然而仍有5%～10%的患者可發展為持續性感染[4]。高危型宮頸HPV感染是發生宮頸癌前病變的重要因素，且該病發病率較高。然而當前并沒有有效的治療方法，目前主要的治療以免疫抑制劑、物理治療、手術為主，但存在價格高昂、療效不顯著等弊端，故急需探求有效的治療方式。中醫治療該病從整體觀論治，采用個體化精準治療，未病先防，中醫治療可避免手術風險，又可避免藥物不良反應。但運用中醫藥治療該病的臨床研究的樣本量普遍偏小，且研究結果不一，因此難以得出較為科學有效的研究結論。故本研究采用循證醫學的科學研究方法，對中醫藥治療宮頸HPV感染進行Meta分析，以評估中醫藥治療宮頸HPV感染的臨床效果，為臨床治療提供更全面、客觀的參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 通過計算機檢索PubMed、中國知網、維普、萬方等數據庫，檢索日期為建庫起-2020年6月。中文數據庫檢索詞：“HPV感染”或“人類乳頭瘤病毒感染”“中藥”或“中醫”。英文檢索詞：“HPV/human papilloma virus”“TCM”。

1.2 文獻納入標準與排除標準 納入標準：（1）采取隨機對照試驗;（2）研究對象符合宮頸HPV感染診斷標準;（3）試驗組干預措施為中醫藥療法，對照組干預措施為西醫治療;（4）每組樣本量大于20例;（5）結局指標：HPV轉陰率、中醫癥候積分、臨床癥狀體征等。排除標準：（1）非RCT文獻，動物實驗類研究文獻;（2）研究對象TCT結果陽性或電子陰道鏡活檢為：CINⅡ或Ⅲ、原位癌、浸潤癌的文獻;（3）非宮頸HPV感染的其他部位HPV感染的文獻;（4）試驗組干預措施采用聯合物理、化學或手術等治療，采用中醫療法，治療方式、藥物組成不清;（5）綜述類、Meta分析類文獻;（6）結局指標缺失，存在設計缺陷，質量差，沒有提供原始試驗數據的文獻，復發表的文獻（選擇其中質量最好或樣本量最大者）。

1.3 文獻資料提取和質量評價 檢索文獻后，兩名研究員嚴格根據納入標準及排除標準篩選文獻，提取數據，最終綜合匯總文獻，交叉核對達成一致選擇。若篩選之中有分歧，由另一名研究員做出決定。篩選后文獻信息提取包括：（1）文獻題目、第一作者、發表的時間;（2）樣本量、干預措施、療程;（3）結局指標：HPV轉陰率、臨床有效率、中醫證候積分、宮頸糜爛積分等。由兩名評價員獨立應用Cochrane風險偏倚評估工具對最終納入文獻進行質量評價及風險偏倚評估。若評價過程中有分歧，則由兩人共同商量或由另一名研究員做出決定。

1.4 統計學處理 運用Review Manager 5.3軟件進行統計分析，計數資料分析采用比值比OR（odds ratio）及95%可信區間（CI）為效應指標;異質性檢驗：Cochrane Q檢驗（卡方）及I2，當I2≥50%，P<0.1，說明研究存在異質性，針對此，進行亞組分析，從臨床異及方法學異質性角度探討導致非同質性的因素，若研究兩組間不存在臨床異質性，則使用隨機效應模型分析;若兩組間異質性過大或存在臨床異質性，運用描述性分析;當I2<50%，P≥0.1則選取固定效應模型進行合并分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程、結果和納入文獻的基本特

征 通過檢索策略，共檢索出1 264篇，皆為中文文獻，通過Notepress軟件剔除重復文獻后納入898篇，粗篩通過題目及摘要剔除明細不符合標準的687篇，細篩通過通讀全篇文獻，共排除100篇文獻，最終納入研究文獻共11篇。見圖1。

2.2 納入文獻基本特征 納入11篇文獻，共1 041例宮頸HPV感染患者，其中干預組542例，干預措施為中藥治療;對照組499例，干預措施為西藥治療，療程1.5～3個月，見表1。

2.3 質量評價 對于納入研究的11篇文獻，分別從隨機方案如何產生、隱藏分組、施盲法、對結果評價施盲法、脫落、選擇性的結果報告、有無其他偏倚等幾方面進行風險偏倚評價。僅文獻[5]提到選用隨機數字表法，余10篇文獻均只是提出隨機字樣，但并未闡述采用何種隨機措施。文獻[5]通過編碼的容器進行分配隱藏，其他文獻未提及;文獻[5]闡述了雙盲，文獻[10]提出單盲，余9篇文獻未提及;3篇文獻[6-8]報道了病例有脫離情況，其中1篇文獻[7]描述了脫落理由;文獻[9-10]未做出基線相似性比較。見圖2。

2.4 中醫藥治療宮頸HPV感染的臨床效果的Meta分析

2.4.1 中醫藥治療前后HPV轉陰率情況的Meta分析結果 納入研究共9篇文獻[5，7，9-15]中報道治療前后HPV轉陰率的，樣本量共801例，中藥組422例，西藥組379例，研究具有異質性（I2=67%，P=0.002），因而應用隨機效應模型。結果顯示，中藥組治療宮頸HPV感染HPV的轉陰率有效且較西藥組效果更優[OR=2.35，95%CI（1.21，4.58），Z=2.51，P=0.01]。見圖3。

2.4.2 中醫藥治療前后HPV轉陰率情況的亞組分

析 基于文獻研究之間存在異質性，從臨床方面尋找原因，選擇亞組分析尋找產生異質性的原因。根據給藥途徑不同，分為中藥外用+內服及中藥外用兩組，進行亞組分析。其中有4篇文獻報道了干預組干預措施為中藥外用+內服[7，9，11，15]，結果顯示，中藥組療效優于西藥組（Z=2.73，P=0.006）。有5篇文獻[4-5，10，12-13]報道了干預組干預措施為單用中藥外用，結果顯示，與西藥對照組比較，差異無統計學意義（P=0.25）。見圖4。

2.4.3 中醫藥治療前后HPV轉陰率情況的敏感性分析 排除非多中心實驗，剔除兩個文獻，將剩余文獻再次進行分析，I2=74%，P=0.000 9，選擇隨機效應模型，結果顯示，中藥組治療宮頸HPV感染HPV的轉陰率有效且較西藥組效果更優[OR=2.82，95%CI（1.16，6.85），Z=2.28，P=0.02]。

2.4.4 中醫藥治療前后臨床有效率的情況分析 納入研究文獻中關于報道治療前后臨床有效率的有3篇[5，12，14]，其中總樣本量280例。研究同質性高（I2=0%，P=0.63），故應用固定效應模型。結果顯示，中醫藥治療宮頸HPV感染療效確切且優于西藥組[OR=4.15，95%CI（2.23，7.73），Z=4.49，P<0.000 01]。見圖5。

2.4.5 中醫藥治療前后中醫證候積分的情況分

析 納入研究文獻中關于報道治療前后中醫證候積分改變情況的文獻有2篇[5，8]，其中總樣本量200例。研究同質性高（I2=0，P=0.83），選用固定效應模型。中醫藥治療宮頸HPV感染有效且優于西藥對照組[OR=1.88，95%CI（1.46，2.44），Z=4.84，P<0.000 01）]。見圖6。

2.5 發表性偏倚 偏倚檢測，應用漏斗圖來判斷是否具有發表性偏倚，圖7所示漏斗圖數據分布欠對稱，呈偏態分布。

3 討論

本研究共納入11篇文獻，通過對中醫藥治療前后的HPV轉陰率、臨床有效率、中醫證候積分變化情況等幾個方面進行Meta分析，均提示存在統計學意義，結果提示中醫藥治療宮頸HPV感染對HPV轉陰率、臨床有效率、中醫證候這些方面有較好療效，而且療效優于西藥治療。且研究敏感性低，研究穩定性可靠。然研究仍存在不足之處，入選文獻治療普遍較低，僅1篇提及盲法及如何分配隱藏[5]，余均未提及，此實驗中易產生主觀偏差和個人偏好，實驗結果容易造成誤差。僅1篇文獻提出治療后6、12個月后的HPV轉陰率[7]，說明其余納入文獻的遠期療效具有不確定性。納入研究的HPV轉陰率、中醫證候積分存在異質性，HPV轉陰率的Meta分析納入文獻的數據存在發表性偏倚，產生的原因可能是來源期刊雜志較少報道醫學研究陰性結果，納入文獻質量偏低，樣本量偏小等方面。納入研究中關于宮頸HPV感染的疾病缺乏統一的診斷標準，各個文獻參考標準不一致，對于整合的結果產生偏倚的風險較大。各文獻研究的樣本量普遍篇小，缺乏臨床大數據的實驗，會導致結果不具有普遍性。中醫藥治療對于HPV轉陰率、中醫證候等方面具有顯著效果[16-19]，但是治療過程中缺乏統一的治療方案及標準[20]，難以普及，故而在今后的研究中，需要在循證醫學的科學引領下，擴大樣本量，多中心角度，科學設計實驗方案，生產更多高質量證據，為今后指導臨床提供更為可靠的理論依據。

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（收稿日期：2020-07-28） （本文編輯：劉蓉艷）