化療相關性惡心嘔吐高危風險評估工具的研究進展

胡小艷 段盈芳 梁歡 張海漫 張燕

(河北省石家莊市人民醫院，河北 石家莊 050000)

化療是中晚期惡性腫瘤患者最重要的治療手段之一，化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時也會破壞人體正常的組織和細胞，對人體各個系統產生不同程度的毒副作用。化療相關惡心嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是化療中最常見、化療患者主觀感受最害怕的癥狀之一，發生率超過70%[1-2]，嚴重影響患者的生活質量，降低抗腫瘤治療的依從性[3]。目前，隨著5-羥色胺受體拮抗劑類止吐藥如帕洛諾司瓊、昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊等的使用，以及神經激肽-1(NK-1)抑制劑如阿瑞吡坦、福沙吡坦等的出現[4-5]， CINV的控制取得了一定進展，但仍有部分患者在使用止吐藥物后出現不同程度的CINV[2,6]，指南上的治療或預防措施多是根據化療藥物的致吐性來確定[7-8]，未考慮患者的個體化因素，近年來，有研究[9-11]發現CINV的發生與患者的年齡、性別、飲酒史、化療周期等因素有關。 早期正確識別CINV的高危因素，提前干預CINV風險人群，對預防和減少CINV具有重要意義。本文對CINV高危因素和評估工具的研究現狀進行綜述，旨在為CINV的預防提供參考依據。

1 CINV危險因素

1.1患者因素 lihara等[12]研究發現，腫瘤患者的年齡影響CINV的發生，年輕患者的發生率高于年老患者，患者每增長一歲，其CINV的發生率降低4%[13]，年齡<60歲的患者比年齡大于60歲的患者CINV風險增加41%[14]。性別也影響CINV的發生[15]，一項Meta分析中提到的32項研究里，有18項研究結果證明女性CINV的發生率是男性患者的2.79倍[16]。有研究[10,17-18]發現，患者的飲酒史也會影響CINV的發生，習慣性飲酒與較低的CINV發病率有關。有惡心、嘔吐史的患者發生CINV的風險更高，妊娠相關惡心、嘔吐史增加了CINV風險[12,19]，Tsuji等[20]、Kottschade等[21]、Vanbockstael等[22]均發現暈動病史是化療相關惡心嘔吐尤其是延遲性惡心、嘔吐的獨立危險因素[20-22]。Mizuno等研究發現，晨吐史是化療延遲性惡心的獨立危險因素[23]。睡眠對CINV的發生也有影響，Puri等[19]的研究結果顯示，輸注化療藥物前一晚睡眠時間較少，這與嚴重的急性惡心相關，睡眠質量差會增加癌癥患者發生CINV的風險[24]。患者化療前后預期的惡心也影響CINV的發生[25]，一項Meta分析[13]顯示，患者自己對化療后出現惡心、嘔吐的預感會使惡心、嘔吐的實際發生率增加2.61%。患者焦慮狀態也可能會影響CINV的發生頻率[22,26-27]，還有研究[17,28]發現，吸煙患者的CINV發病率較低。在治療期間參與工作可能為化療相關性惡心的保護因素[26]。體質量指數、工作壓力、疲勞和疼痛等軀體癥狀、體力狀況等對CINV的影響需要進一步研究。

1.2疾病和治療因素 有研究[19]顯示，惡性腫瘤疾病處于晚期與更嚴重的延遲性惡心相關。不同的化療藥物導致惡心嘔吐的風險不同，指南[29]明確指出將化療藥物分為：高、中、低和極小致吐風險，見表1。化療相關惡心嘔吐與其他致吐藥物的使用也可能有關[16]，還有研究[27]發現，非甾體抗炎藥的使用會增加CINV的頻率。既往化療中引起的惡心也會影響CINV的發生；有Meta分析顯示，既往出現過CINV會使本次化療相關性惡心增加5.14倍，本次化療前的惡心也會增加急性和延遲性惡心嘔吐的發生[13]。化療周期與CINV的發生也有關，第一周期和更早一些周期的化療患者發生惡心嘔吐的頻率更高[13-14]。在家自行使用過非處方止吐藥物也增加了CINV的風險[13-14]。化療前是否進食、腫瘤病種、是否合并其他疾病、腫瘤負荷、復發和初診對CINV的影響需要進一步研究。

表1 不同化療藥物的致吐風險

1.3其他因素 研究[19,27,30]發現CINV可能與患者的遺傳因素和實驗室檢查有關。Puri等[19]發現ABCB1基因變異與更嚴重的急性惡心有關，Mukoyama等[27]研究發現多巴胺D2受體基因(rs1076560)、血清五羥色胺3C受體基因(rs6766410)和兒茶酚氧甲基轉移酶基因(rs4680)的基因多態性與CINV的發生頻率相關。還有研究[30]發現血清鈉離子濃度與CINV的發生有關，鈉離子濃度<141 mmol/L的患者延遲性惡心和嘔吐的發生率明顯升高，且惡心、嘔吐的控制率>141 mmol/L組。化療導致的惡心、嘔吐與遺傳因素和實驗室檢查等客觀指標的相關性研究較少，還需要進一步研究和論證。

2 CINV風險評估工具

2.1Dranitsaris的CINV風險評分系統 2017年，加拿大、中國香港、美國、法國、德國、英國、瑞士多國合作，通過組合各自的數據集開發了重復測量預測模型。該研究[14]收集了1 198例患有實體瘤或淋巴瘤患者的數據，數據收集包括患者人口統計、疾病相關信息和以往研究中CINV高危因素，如暈動病史、糖尿病史、懷孕期間的晨吐(如果適用)和患者報告的每日飲酒量等。在每個化療周期之前，收集其他信息，如計劃的化療方案、預定的止吐預防措施、患者是否覺得化療后自己會出現CINV、治療前的焦慮水平、化療前一晚的睡眠時間及患者在家中使用非處方藥物控制嘔吐的情況，NCI-CTCAE(4.3版)用于記錄化療后的24 h和第2～5 d惡心程度和嘔吐(0～4級)。將2級以上作為因變量，通過單因素分析和多元回歸分析，得出8個重要的預測信息：既往化療中出現惡心、嘔吐、在家使用非處方止吐藥、基于鉑或蒽環類藥物的化療、年齡<60歲、預期的惡心和嘔吐、化療前夜間睡眠時間< 7h、晨吐史、化療周期。然后，根據回歸系數和截距分析每項因素對CINV總體風險的權重，得出具體分值，并添加一個基線分，確保總分≥0分，最終評分系統模型分值為0～32分，包括基線(10分)、年齡<60(1分)、預期的惡心、嘔吐(1分)、化療前夜間睡眠時間< 7h(1分)、晨吐史(1分)、基于鉑或蒽環類藥物的化療(2分)、在家使用非處方止吐藥(3分)、既往化療中出現過惡心、嘔吐(5分)、接受第2周期化療(-5分)、接受3周期以上化療(-6分)，總分數越高，2級以上CINV風險越高。繼續進行ROC曲線分析和曲線下面積測量，確定高風險評分閾值為16分，此時ROC曲線下面積為0.69，敏感度87.4%，特異度偏低為38.4%，還需要外部樣本進一步驗證其敏感度和特異度。

2.2CINV風險線性預測模型 2016年的一項研究[31]中，來自4個亞洲國家/地區的881例患者接受了第一周期的中高度致吐化療方案，期間收集了患者的性別、年齡、體表面積、飲酒史、妊娠嘔吐史、暈動病、化療嘔吐史、體力狀況(PS)和止吐方案等資料，未包括焦慮、疲勞和預期的惡心、嘔吐等主觀因素。其中565例患者的數據用來開發預測模型，采用多變量回歸分析來檢驗預測因素與CINV的相關性，最終確定了線性預測模型：(1)性別和孕吐史綜合為一項，男性為0分，女性無孕吐史為45分，女性有孕吐史為100分。(2)年齡從20～80歲對應的分數從37.5～0分逐漸降低。(3)體表面積從2.2～1.2 m2對應的分數從0～82.5分逐漸增高。(4)飲酒史從無到頻率>1次/周對應的分數從35至0分逐漸降低。(5)無暈動史為0分，有暈動史為7.5分。(6)化療方案：中度致吐風險為0分，高度致吐風險為47.5分。(7)止吐方案：應用3種以上止吐方案0分、2種止吐方案為45分、單種止吐方案為55分。總分為0～350分，線性預測值為：-2.5～1.5，-2.5對應的總分為50分，1.5對應的總分為335分，預測可能發生CINV的風險：線性預測值為-2.2～1.4對應預計的風險為0.1-0.8，內部檢測一致性為0.67，通過其他316例患者外部檢測一致性為0.65。這個CINV高危預測列線圖模型未包括所有與CINV潛在相關的變量，未納入多周期化療和既往化療出現過CINV、焦慮、疲勞以及預期的惡心、嘔吐，只適用于接受中、重度催吐化療方案的患者的第一個用藥周期。

2.3國內CINV個人風險因素評估表 國內研究者[32]根據導致CINV的患者因素和其他高危因素建立了CINV個人風險因素評估表，此表包括：性別為女性；年齡<65歲；低酒精攝入；既往有暈動癥；懷孕期間發生過妊娠相關惡心、嘔吐；既往化療中出現過嘔吐；有焦慮等不良情緒；預期會發生化療相關惡心、嘔吐等選項，若患者符合兩項或以上即為高危人群。CINV預防措施除了參考指南上化療方案的催吐級別也綜合了CINV個人風險因素評估表的結果，除了高致吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防給予單劑量 5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑。若中致吐化療方案中，CINV個人風險因素評估表的結果為高危人群，也將給予三聯止吐方案。此表主要針對患者的個人因素，化療方案的致吐風險單獨進行評估，缺乏整體性，其準確性和一致性還需要進一步檢驗。

2.4其他 一項研究[13]總結了47項可能與CINV風險相關的變量，通過Meta分析發現其中28項對CINV風險有影響，3項與人口統計資料有關，包括年輕患者、女性和亞裔，17項與患者的生理、心理、疾病及治療因素相關，包括CINV病史、妊娠相關的惡心/嘔吐、焦慮、預期的惡心、嘔吐、無合并其他疾病、癌癥類型(即乳腺、泌尿生殖系統或婦科的惡性腫瘤)、有晨吐史、體力狀況差(PS評分低)、暈動病史、癌癥早期、化療前睡眠時間減少、最近3個月內手術、神經遞質、化療前惡心/嘔吐、腫瘤負荷較重、復發的惡性腫瘤、較高的癥狀困擾評分和體質量指數，7項外在的因素，包括酒精攝入量低、化療周期早(≤ 3)的患者、化療前在家中使用控制嘔吐的非處方藥、化療前未進食、不吸煙的習慣、有商業保險、社會功能水平低下、以及工作狀態。在這28項因素中有7項被認為是最重要的風險因素，包括化療相關惡心/嘔吐病史或妊娠相關的惡心/嘔吐史、女性、預期的化療相關惡心/嘔吐、年齡輕、焦慮、晨吐史、低酒精攝入。這項研究納入的與CINV風險相關的因素較多，為確定CINV風險因素評分和改進CINV風險預測模型奠定了基礎。

3 小結

國外對CINV風險相關因素研究較多，國外開發研制的CINV風險評估工具還需要完善其納入變量，并采用外部樣本進行檢驗。我國對CINV風險評估工具的研究尚處于起步階段，除了借鑒國外的CINV風險評估工具，還需要結合我國腫瘤患者實際情況對預納入評估工具的高危因素進行完善，如納入同步放療和其他抗腫瘤治療、服用阿片類藥物、合并腦轉移、腸梗阻等，并對高危風險相關因素進行進一步調查和研究，形成適合我國腫瘤患者應用的惡心、嘔吐高危風險評估工具，并對其準確度和一致性進行檢驗。