不同分子亞型乳腺癌首發骨轉移患者的臨床特征和預后分析

王艷輝，李建華，柳雅慧，任麗

乳腺癌是女性癌癥死亡的主要原因，2018年全球約有210萬女性被診斷為乳腺癌，占女性癌癥的25%［1-2］。盡管近些年乳腺癌治療取得進展，20%~30%的早期乳腺癌患者依然會發生遠處轉移［3-4］。目前普遍認為不同分子亞型乳腺癌不僅腫瘤特征不同，轉移行為也有所不同。骨是乳腺癌最好發的轉移部位，60%~80%的轉移性乳腺癌患者并發骨轉移，25%~40%的轉移性乳腺癌患者的第一轉移灶是骨［5-6］。在大多數情況下，乳腺癌的骨轉移灶可能持續數月、數年，甚至數十年才形成臨床可檢測的病灶。這種休眠狀態對于化療的有效性是個挑戰。因此，明確何種亞型的乳腺癌更易發生早期骨轉移具有重要的臨床意義［7］。本研究通過分析不同分子亞型乳腺癌患者首發骨轉移的臨床特征和預后，探討影響其預后的因素，為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月—2019年1月就診于天津醫科大學腫瘤醫院的167例乳腺癌首發骨轉移患者的臨床資料。納入標準：（1）經病理確診的原發性乳腺癌女性患者。（2）轉移病灶經病理或影像學（骨掃描/CT/MRI/PETCT）確診。（3）首發遠處轉移部位為骨骼，包括單純骨轉移或之后合并肺、肝臟、腦等臟器轉移。（4）臨床和隨訪信息完整。排除標準：（1）雙側乳腺癌。（2）合并其他原發性腫瘤。（3）未經本院病理科確診乳腺癌及首發遠處轉移。本研究獲得醫院倫理委員會的批準（批件號：bc2020104）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 在本院的醫院信息系統（HIS）中收集入組患者基本資料，包括性別、初診年齡、腫瘤相關家族史、月經狀態、入院時間、骨轉移確診時間、骨轉移數目、骨相關事件（SREs）、手術方式、治療情況等信息。所有患者清晨空腹采集靜脈血行堿性磷酸酶（ALP）、Ca、糖類抗原（CA）125、CA153、癌胚抗原（CEA）等生化指標和腫瘤標志物的檢測。在本院病理查詢系統收集患者的病理分期、病理類型以及雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）和Ki-67表達情況，根據診斷標準對其進行分型。

1.2.2 診斷標準 ER、PR和HER-2的表達采用免疫組化檢測。采用2019年ST Gallen乳腺癌分子分型的標準［8］：Luminal A型（ER或PR陽性，且PR陽性率≥20%，HER-2陰性，Ki-67＜14%），Luminal B型［ER或（和）PR陽性，HER-2陽性，Ki-67任意比例；或者ER或（和）PR陽性，HER-2陰性，Ki-67＞14%］，HER-2過表達型（HER-2過表達或擴增，ER和PR缺失）；三陰性（TNBC）型（ER和PR缺失，HER-2陰性）。根據美國臨床腫瘤協會和美國病理學家協會發布的HER-2檢測臨床實踐指南，HER-2表達0或+為陰性，3+為陽性，2+則需要采用熒光原位雜交（FISH）進行驗證，經FISH檢測確診［9］。

1.2.3 隨訪 通過門診復查及電話隨訪的方式獲取隨訪資料。所有患者均隨訪至死亡或者隨訪結束（2020年11月1日）。記錄患者無轉移時間和總生存時間。無轉移時間指從病理診斷乳腺癌之日起至首次確診骨轉移的時間?？偵鏁r間指從病理診斷乳腺癌之日起至死亡或者隨訪結束的時間。骨轉移后生存時間指從確診乳腺癌骨轉移至死亡或隨訪結束時間，失訪者至失訪之日按照刪失計算。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0和Graphpad Prism 6.0進行統計學分析。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計算累積生存率。使用Log-rankχ2檢驗用于比較不同分子分型患者總生存時間和無轉移時間的差異。采用多因素Cox回歸分析患者總生存時間的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分子亞型乳腺癌骨轉移患者的臨床特征比較 見表1。全組167例乳腺癌骨轉移患者中，Luminal A型24例（14.37%），Luminal B型102例（61.08%），HER-2過表達型18例（10.78%），TNBC型23例（13.77%）。全組患者的初診年齡19~74歲，中位年齡48歲，其中Lumina A型和TNBC型以≥50歲的患者居多，Lumina B型患者主要集中在36~49歲，HER-2過表達型患者大部分≤35歲；4種亞型均以浸潤性導管癌為主；pTNM分期中Luminal A型以Ⅰ期為主，其他3型以Ⅱ~Ⅲ期為主；手術方式中Luminal B型主要采用根治術，其他3型則以仿根治術為主。4組患者月經狀態、有腫瘤相關家族史比例、淋巴結轉移比例、接受新輔助化療及放療比例、藥物治療模式、骨轉移時ALP和乳腺癌腫瘤標志物升高比例、合并其他遠處轉移比例、骨轉移數目、SREs等比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

Tab.1 Comparison of clinical features between different molecular subtypes of breast cancer bone metastasis表1 不同分子亞型乳腺癌骨轉移患者的臨床特征比較 例（%）

2.2 不同分子亞型乳腺癌骨轉移患者的生存情況比較 至隨訪截止日期，167例乳腺癌首發骨轉移患者中生存69例，死亡98例。死亡患者中Luminal A型15例（15.31%），Luminal B型52例（53.06%），HER-2過表達型13例（13.26%），TNBC型18例（18.37%）。167例患者中位總生存時間為89個月，1、3、5年總生存率分別為98.80%、88.43%、68.83%，見圖1。Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型、TNBC型乳腺癌患者的中位無轉移時間分別53、34、15、33個月，差異有統計學意義（Log-rankχ2=10.592，P＜0.05），見圖2；中位總生存時間分別為90、116、63、61個月，差異有統計學意義（Log-rankχ2=13.080，P＜0.01），見圖3；骨轉移后中位生存時間分別為35、48、23、18個月，差異有統計學意義（Log-rankχ2=15.590，P＜0.01），見圖4。4種亞型患者中HER-2過表達型無轉移時間最短，其次為TNBC型和Luminal B型，Luminal A型最長。TNBC型患者總生存時間最短，其次為HER-2過表達型和Luminal A型，Luminal B型最長。骨轉移后患者的生存時間表現出與總生存時間相似的變化。

Fig.1 The overall survival curve of 167 breast cancer patients with first-episode bone metastasis圖1 167例乳腺癌患者的總生存曲線

Fig.2 The metastasis-free time curve of breast cancer patients with different molecular subtypes圖2 4種分子亞型乳腺癌患者中位無轉移時間曲線

Fig.3 The overall survival curve of breast cancer patients with different molecular subtypes圖3 4種分子亞型乳腺癌患者總生存曲線

Fig.4 The survival curve of breast cancer patients with different molecular subtypes after bone metastasis圖4 4種分子亞型乳腺癌患者骨轉移后生存曲線

2.3 影響不同分子亞型乳腺癌骨轉移患者預后的危險因素 納入患者分子亞型（Luminal A型=1，Luminal B型=2，HER-2過表達型=3，TNBC型=4）、pTNM分期（Ⅰ~Ⅱ期=0，Ⅲ~Ⅳ期=1）、藥物治療模式（單模式=0，多模式=1）、是否發生SREs（否=0，是=1）、是否合并其他轉移（否=0，是=1）、靶向治療（否=0，是=1）、骨轉移時CA153水平（≤25 kU/L=0，＞25 kU/L=1）為自變量，以總體生存狀態（生存=0，死亡=1）為因變量行多因素Cox回歸分析。結果顯示，不同分子亞型、pTNM分期、SREs、靶向治療、骨轉移時CA153水平是乳腺癌患者死亡的獨立影響因素（P＜0.05）。HER-2過表達型和TNBC型患者的總體死亡風險分別是Luminal A型的2.799、2.306倍，Luminal B型總體死亡風險較Luminal A型下降了62%，見表2。

3 討論

乳腺癌具有轉移異質性，優先轉移的器官不同，患者的預后和對治療反應的差異很大，而分子亞型是影響乳腺癌患者優先轉移部位和指導臨床治療的重要因素［10-11］。乳腺癌患者最常見的遠處轉移是骨轉移，有5%~6%的患者在確診為乳腺癌時就已經發生骨轉移［12］。本研究主要通過評估不同分子亞型乳腺癌首發骨轉移患者的臨床特征和預后，為乳腺癌首發骨轉移患者的診斷、病程監測和預后提供參考。

不同分子分型的乳腺癌患者骨轉移的發生概率存在較大差異。Metzger-Filho等［13］對1 951例早期乳腺癌患者進行長期隨訪發現，Luminal B型常見的首發轉移部位是骨。Diessner等［14］對9 625例乳腺癌患進行隨訪，其中29.9%的Luminal A或Luminal B型和11.4%的TNBC或HER-2過表達型患者發生了單純性骨轉移。本研究結果顯示，167例乳腺癌骨轉移患者中，Luminal B型患者比例較高（61.08%），與上述研究結果一致。

Tab.2 Multi-factor Cox regression analysis of the OS of patients with breast cancer bone metastases of different molecular subtypes表2 影響不同分子亞型乳腺癌骨轉移患者生存的多因素Cox回歸分析

不同分子分型的乳腺癌的預后各不相同。Liang等［10］發現HER-2過表達型和TNBC型乳腺癌骨轉移患者的預后較差。另有研究表明，乳腺癌患者骨轉移后的中位生存期為40個月［15］。Lee等［16］發現由于骨轉移的數量和部位的不同，患者的中位生存時間為50~79個月。陳濤［17］進一步明確了不同分子分型乳腺癌患者確診骨轉移后的中位生存時間分別為Luminal A型31個月、Lmninal B型29個月、HER-2過表達型20個月、TNBC型12個月。本研究結果表明，167例乳腺癌首發骨轉移患者中位總生存時間與上述結果基本一致，但是骨轉移后的生存時間較上述研究的稍長，可能是近些年對乳腺癌骨轉移的診療水平有所提升，特別是靶向治療的開展，改善了患者預后。

在多數病例中，骨轉移病灶會經過數年的潛伏期才成為臨床可檢測的轉移灶［18］。因此，明確不同分子分型乳腺癌從確診到轉移的時間有助于臨床早期檢測和預防骨轉移的發生。Cleeland等［19］發現從確診乳腺癌到發生骨轉移的中位時間為20.5個月。陳濤等［20］發現Luminal B型和HER-2陽性乳腺癌患者多在術后24個月內發生骨轉移。本研究顯示，Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型、TNBC型患者的中位無轉移時間分別為53、34、15、33個月，HER-2過表達型乳腺癌發生骨轉移較早。此外，綜合上述研究可以看出乳腺癌患者在確診后5年內最可能發生骨轉移。所以，乳腺癌患者在確診后5年內應盡量規律復查，以便及時發現骨轉移并給予相應的治療，最大程度改善其預后。

ALP是骨組織活動的一個標志，通常用來監測腫瘤骨轉移患者的骨代謝情況［21］。在本研究中，部分患者骨轉移時ALP升高，表明ALP對乳腺癌發生骨轉移有一定的監測作用。近年來腫瘤標志物對預后的影響引起了越來越多的關注。Li等［22］發現在Luminal A型中，高CA153水平與患者預后較差有關。近期Li等［23］發現術前CA153水平在乳腺癌分子亞型中有所不同，在Luminal A中，高CA153水平與乳腺癌術后生存期降低有關。本研究也顯示骨轉移時CA153水平是患者總生存時間的獨立影響因素。

乳腺癌細胞改變了骨組織成骨和溶骨的動態平衡，導致SREs的發生［24-25］。SREs會嚴重影響患者的日常工作和活動能力，大大降低患者生存質量。Luo等［26］發現TNBC型乳腺癌骨轉移患者SREs發生率為47.5%（57/120）。Hagiwara等［27］發現17 266例乳腺骨轉移患者中9 142例（52.9%）出現了1種或多種SREs的相關癥狀。本研究中共有81例（48.50%）出現SREs，其中最多的癥狀是骨痛，與上述結果相符。

綜上所述，不同分子亞型乳腺癌骨轉移患者的臨床特征和預后不盡相同，Luminal B型乳腺癌患者較容易發生骨轉移。Luminal A型無轉移時間較長，HER-2過表達型無轉移時間最短。HER-2過表達型和TNBC型患者病情進展較快，生存時間較短。由于本研究入組例數較少，部分患者隨訪時間較短，今后仍需大型臨床數據以及前瞻性研究來進一步完善和驗證。