六味醒神顆粒治療肝硬化輕微型肝性腦病的臨床療效及其對血氨和內毒素的影響?

馬玉珍，毛德文，覃艷新，莫鏡鄰，王明剛

1 廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院

肝性腦病是指肝功能嚴重損傷不能代償后代謝紊亂引起神經系統失調出現的一系列中樞神經系統功能異常癥狀［1］。根據其認知功能障礙可分為顯性肝性腦病（overt hepatic encephalopathy，OHE）和隱匿性肝性腦病（covert hepatic encephalopathy，CHE）。CHE 又被稱為輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy，MHE），此類型臨床一般不易被發現，其主要表現為認知功能異常，可通過神經電生理學檢查診斷。因為MHE的發病機制尚不明確，臨床治療MHE 的手段也差強人意。本研究探討毛德文教授經驗方六味醒神顆粒通過調節內毒素和血氨水平防治MHE 的作用機制，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料將廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科2018 年4～12 月收治的肝硬化MHE 患者52 例按隨機原則分成治療組和對照組各26 例。治療組中男16 例，女10 例；年齡30～65 歲，平均（58.5±7.8）歲。對照組中男14例，女12例；年齡35～65 歲，平均（59.2±6.3）歲。兩組患者性別、年齡等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本課題由廣西中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，患者或其法定代理人簽署知情同意書。

1.2 納入標準參照《肝硬化臨床診斷，中醫辨證和療效評定標準（試行方案）》［2］，符合肝炎后肝硬化診斷標準，肝硬化Child-Pugh 分級均為A 或B 級；NCT-A 及SDT 同時或其中1 項異常者；中醫診斷標準參考國家藥品食品監督管理局《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［3］及中華人民共和國國家標準《中醫臨床診療術語 證候部分》［4］GB/T16751.2-1997中痰濁上蒙證。

1.3 排除標準1）有OHE 病史；2）有神經心理方面疾病；3）近1 月內服用中樞神經抑制劑或鎮靜劑；4）酒精性肝硬化未戒酒者；5）近2 周內有急性上消化道出血者；6）近2 周內因使用利尿劑導致水、電解質、酸堿平衡紊亂者；7）體溫37.5℃以上者；8）伴隨嚴重心、肺、腎及腦部疾病者；9）文盲、半文盲和不合作者。

1.4 治療方法兩組患者均采用肝硬化常規支持治療，如抗病毒、護肝降酶、低蛋白飲食、禁酒、保持大便通暢等；治療組在常規支持治療基礎上口服六味醒神顆粒（膽南星20 g，白術15 g，石菖蒲20 g，茯神20 g，枇杷葉15 g，法半夏10 g，由廣西中醫藥大學第一附屬醫院提供），每日2 次，1 周為1個療程，治療2周。

1.5 觀察指標比較兩組患者治療前后肝功能［谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）］血氨及內毒素水平；采用數字連接試驗A（number connection test A，NCT-A）與數字符號試驗（digital symbol test，DST）評估兩組患者治療前后認知功能狀態，NCT：在一張紙上隨機將數字1～25 予以分散，記錄患者按照從小到大順序連線連接所有數字耗費的時間，包括改正錯誤的連接時間；DST：統計患者在90 s 內寫出的數字相應符號數，量化后以分表示。

根據《中國肝性腦病診治共識意見（2013 年，重慶）》［5］評估兩組患者臨床療效：顯效：臨床癥狀明顯改善，血氨水平恢復正常，NCT-A 及DST 為正常值；有效：臨床癥狀有所緩解，血氨水平明顯下降，NCT-A 所需時間較前縮短，DST 評分較前升高；無效：臨床癥狀及血氨水平無明顯改善，且出現加重趨勢，NCT-A及DST仍為異常值。

總有效率（%）=（顯效+有效）/總例數×100%

1.6 統計學方法采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

對照組1 例出現肝衰竭剔除，其余病例均完成2周觀察時限。

2.1 NCT-A 及DST 評分治療前兩組患者NCT-A及DST 評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者NCT-A 縮短，DST 評分升高，且治療組改善優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者NCT-A及DST比較（）

表1 兩組患者NCT-A及DST比較（）

注：*表示與治療前比較，P＜0.05；#表示治療后與對照組比較，P＜0.05

2.2 肝功能（ALT、TBIL）治療前兩組ALT、TBIL比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者ALT及TBIL均降低（P＜0.05），治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能比較（）

表2 兩組患者肝功能比較（）

注：*表示于治療前比較，P＜0.05）；#表示兩組治療后比較，P＜0.05

2.3 血氨及內毒素水平治療前兩組血氨及內毒素水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組血氨及內毒素水平均下降（P＜0.05），治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血氨及內毒素水平比較（）

表3 兩組患者血氨及內毒素水平比較（）

注：*表示與治療前比較，P＜0.05；#表示兩組治療后比較，P＜0.05

2.4 臨床療效治療組顯效、有效、無效及總有效率分別為15 例、9 例、2 例及92.3%（24/26），對照組分別為11 例、8 例、6 例及76.0%（19/25），總有效率治療組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

MHE 是肝硬化中后期常見的并發癥，因為其隱匿性強，不易被肉眼識別，是肝性腦病的亞臨床期，其治療常被忽視；一但進展為OHE，則預后不佳，病死率極高。因此，有效防治MHE 可阻斷其進展為臨床型肝性腦病。目前MHE 的治療手段有限，長期口服乳果糖是目前首選治療方式之一，但由于長期服用乳果糖容易出現口干黏膩和腹脹癥狀，嚴重者可導致電解質紊亂、脫水等一系列不良反應［6-7］。從中醫角度看，MHE的主要病機是“脾胃虛弱，釀濁成痰，痰濁上蒙腦竅”，因其本身是虛癥引發的疾病，故長期導瀉治療違反了中醫“虛虛之戒”的治療原則，療效及預后不佳［8］。

由于MHE 的發病機制尚不明確，目前較為權威的是氨中毒學說，但針對病因治療效果不佳，因而近年來愈來愈多的專家研究發現MHE 的發生與內毒素血癥、腸道微生態紊亂密切相關。由于肝臟發生失代償期受損后常并發門靜脈高壓，伴隨胃腸道黏膜淤血水腫，引起黏膜屏障受損，通過影響消化道蠕動使其清除胃腸道致病菌的能力減弱，繼而刺激胃腸道內的細菌過度增殖引發腸道功能及其生態紊亂，導致腸道內產生的大量內毒素堆積，又被稱為“腸源性內毒素血癥”［9-10］；同時腸道內反復內毒素堆積通過直接損害胃腸道黏膜之間的連接聯系，使得腸道內正常菌群發生移位失調，胃腸道黏膜的通透性也因此升高，大量腸道內內毒素及細菌通過腸道黏膜發生易位，從腸道內直接進入門靜脈循環，加重肝臟功能損傷及腸源性內毒素血癥，形成惡性循環［11-12］。內毒素既可直接損害肝細胞，又可通過刺激單核巨噬細胞產生IL-18、IL-6 等細胞因子，間接引發炎癥反應，因IL-18 為促炎因子，可加重炎癥反應對肝臟細胞造成的損害，IL-6 通過促進血腦屏障介質細胞增高血氨黏膜通透性，引發MHE［13-14］。

中醫并無MHE 之稱，就臨床表現為輕微的大腦認知功能障礙，一般將其歸為“郁冒”“失眠”“不寐”等范疇；中醫認為輕微型肝性腦病責之于脾胃虛弱，化生痰濕，釀痰成濁，上行于腦竅，進而影響大腦認知功能。本課題中六味醒神顆粒可快速緩解MHE-痰濁上蒙證引起的大腦認知障礙；可除痰醒神、健脾祛濕固本，兼清肺下氣以克肝。其中石菖蒲合膽南星為君藥化痰去濁兼醒神；佐以白術、茯神健脾祛濕安神；枇杷葉清肺祛痰，以克亢逆之肝氣；法半夏降逆燥濕，既可助君藥祛痰醒神，又可主脾胃升降氣機；君臣共奏，諸藥配伍可有效糾正MHE［15］。

近年愈來愈多研究表明，肝臟疾病的發生與腸道菌群及其腦部生理功能有不可分割的關系［16-17］，體現了“腸-腦軸”“腸-肝-腦軸”的相關理論［18-19］，SAMPSON 等［20］也提出腸道菌群一方面可直接影響血腦屏障、髓鞘、神經形成及大腦成熟小膠質細胞等神經基礎發育進程，通過調節神經功能活動，獲取影響神經功能活性肽的氨基酸；另一方面腸道菌群可通過血腦屏障作用調節大腦與外周細胞的活性肽信號交流，參與對腸道菌群信號的活動響應［21-22］，進而改善大腦認知功能，包括記憶、學習及思維能力等［23］。同時，研究表明，腸道菌群異常與多種肝病發病機制關系密切，包括自身免疫性肝病、非酒精性脂肪肝、原發硬化性膽管炎、肝衰竭及肝硬化等［24］；其中肝硬化被認為與腸道菌群變化密切相關［25］。本研究中治療組患者連續使用2 周六味醒神顆粒后患者內毒素、血氨水平均降低，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），表明六味醒神顆粒一方面可通過降低大腦屏障的通透性，減少血氨對大腦的損傷作用；另一方面可調節腸道菌群，降低血氨和內毒素水平，減少內毒素血癥的發生，有效抑制腸道炎癥反應，進而糾正輕MHE的大腦認知功能障礙，具有推廣價值。